猶他大學(xué)藥學(xué)院的研究人員通過先進的計算機模擬技術(shù)，得到了一種涉及表觀遺傳學(xué)的蛋白復(fù)合體的動態(tài)圖像，這種蛋白復(fù)合體也是抗癌藥物的重要靶點。該文章發(fā)表在Proceedings of the National Academy of Sciences雜志上，為開發(fā)無損于健康細胞DNA的抗癌新藥提供了極大的幫助。

研究人員使用高性能的計算機技術(shù)，展示了LSD1/CoREST蛋白復(fù)合體與組蛋白H3結(jié)合，經(jīng)歷主要形態(tài)改變的過程。在許多癌癥中LSD1基因的表達水平升高，了解LSD1/CoREST復(fù)合體經(jīng)歷的改變有助于加速研發(fā)表觀遺傳學(xué)抗癌藥物，對癌細胞進行重新編程使其正常化。

表觀遺傳學(xué)中的基因表達變化，并不是DNA序列改變造成的，表觀遺傳學(xué)化學(xué)修飾控制著基因組相應(yīng)部分的開關(guān)、調(diào)控基因的活性。表觀基因組是指覆蓋基因組范圍的化學(xué)修飾標(biāo)簽，參與決定特定基因的活性。表觀基因組具有彈性，能夠被藥物治療改變，這就是表觀遺傳學(xué)藥物研究的基礎(chǔ)。

賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶1（LSD1）/CoREST是一種涉及表觀遺傳學(xué)改變的蛋白復(fù)合體。近來研究顯示，LSD1-CoREST 與多種蛋白結(jié)合，參與調(diào)控基因和修飾染色質(zhì)（DNA與組蛋白結(jié)合而成，是細胞核的組成成分）。還有研究顯示，LSD1-CoREST能與組蛋白H3結(jié)合。

“在之前的工作中，我們發(fā)現(xiàn)LSD1/CoREST的作用就像一個可以開合的小鉗子，能夠調(diào)節(jié)其結(jié)合蛋白的大小，”研究的第一作者，猶他大學(xué)藥物化學(xué)助理教授Riccardo Baron博士說。“我們研究的目的是了解LSD1/CoREST結(jié)合組蛋白H3時的構(gòu)象改變。”

研究人員在LSD1/CoREST X射線晶體結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上進行了分子動態(tài)模擬，將該蛋白復(fù)合體的靜態(tài)圖像有效轉(zhuǎn)化為一部分子電影。他們發(fā)現(xiàn)，未結(jié)合狀態(tài)的LSD1/CoREST其小鉗臂表現(xiàn)出顯著轉(zhuǎn)動，在開合構(gòu)象間前后移動。而與H3結(jié)合后，小鉗的彈性減弱，喪失了主要轉(zhuǎn)動能力。這種形態(tài)的動態(tài)變化，有助于解釋LSD1/CoREST結(jié)合蛋白的范圍為何這么廣，這種動態(tài)也與LSD1/CoREST重塑染色質(zhì)的能力有關(guān)。

表觀遺傳學(xué)是癌癥研究的熱點，在癌細胞中DNA或者組蛋白甲基化（表觀遺傳學(xué)修飾）往往遭到破壞。在癌癥中，甲基化關(guān)閉了一些關(guān)鍵基因，有研究提出抑制這一機制的藥物能使受到影響的基因重新表達。與傳統(tǒng)化療藥物不同，表觀遺傳學(xué)藥物不會影響健康細胞的DNA。這使得表觀遺傳學(xué)藥物研究將有望減少化療副作用。

“表觀遺傳學(xué)藥物研發(fā)取決于確定正確的蛋白靶點和藥物分子，這是一個挑戰(zhàn)，因為蛋白靶點和藥物分子都處于動態(tài)中，”Vellore說。“通過靜態(tài)圖很難確切了解動態(tài)目標(biāo)。了解LSD1的分子動力學(xué)就可以在大量化合物中更有效地篩選抑制表觀遺傳學(xué)靶標(biāo)的最佳分子。”

在過去幾十年中，計算機技術(shù)日新月異，擁有圖像處理元件和特殊硬件的高通量計算機技術(shù)能夠幫助科學(xué)家開疆辟土，得益于此，化學(xué)理論的發(fā)展和應(yīng)用與生物學(xué)研究聯(lián)系得越來越緊密。

“我團隊的長期目標(biāo)是加速計算機化學(xué)在藥理學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，”Baron說。“基于物理化學(xué)的方法和計算機技術(shù)能夠推動藥物研發(fā)，我認(rèn)為這非常吸引人。”