在最新的研究中，由美國哈佛-麻省理工的博德研究所和達(dá)納法伯癌癥研究所的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組確定了56個(gè)癌細(xì)胞生存的必要基因，或可代表治療開發(fā)可利用的靶點(diǎn)。相關(guān)論文“Cancer Vulnerabilities Unveiled by Genomic Loss.”發(fā)表在8月17日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

在每一種情況下由于基因組不穩(wěn)定造成的拷貝數(shù)丟失，只有一個(gè)拷貝的靶基因存在于癌細(xì)胞中。對(duì)于每個(gè)經(jīng)確定的基因，抑制癌癥中剩余的拷貝會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡或阻斷增殖。并且不同于驅(qū)動(dòng)癌癥增殖的經(jīng)典癌基因，大部分新發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)在基礎(chǔ)的細(xì)胞過程和包括剪接體、糖核體和蛋白酶體在內(nèi)的結(jié)構(gòu)中發(fā)揮作用。

在這篇文章中，Rameen Beroukhim博士、William C. Hahn博士及同事們想看看除了腫瘤抑制基因還有哪些受到拷貝數(shù)丟失影響的基因?qū)τ诩?xì)胞的生存最為至關(guān)重要。“當(dāng)腫瘤抑制基因丟失時(shí)，附近的幾種并不在癌癥形成中起作用的基因也同樣丟失，這非常常見，”Hahn博士解釋道。基于20年前提出的一個(gè)理論即阻斷其中一些鄰近基因的剩余拷貝可能對(duì)癌細(xì)胞是致命的，研究人員首次分析了來自廣泛多樣的超過3100個(gè)樣本的拷貝數(shù)圖譜，發(fā)現(xiàn)大部分顯示的拷貝數(shù)喪失影響了至少11%，多達(dá)40%的基因組。許多受到影響的基因由于乘客事件或由于它們接近頻繁缺失的腫瘤抑制基因而反復(fù)丟失。

研究小組隨后將他們的研究數(shù)據(jù)與達(dá)納法伯發(fā)起已鑒別了數(shù)百個(gè)對(duì)癌細(xì)胞增殖至關(guān)重要基因的阿喀琉斯計(jì)劃（project Achilles）的數(shù)據(jù)相結(jié)合。從開始的超過5000個(gè)基因中，他們鑒別出了56個(gè)在癌細(xì)胞中喪失一個(gè)拷貝保留一個(gè)癌細(xì)胞生存必需拷貝的基因。

根據(jù)癌細(xì)胞的依賴性，這56個(gè)命名為CYCLOPS（由于部分喪失拷貝數(shù)改變產(chǎn)生的癌癥負(fù)累）基因列表的頂部是蛋白酶體PSMC2基因。在評(píng)估癌細(xì)胞中這一基因的一個(gè)拷貝頻繁丟失，但兩個(gè)拷貝卻從不一起丟失，表明至少一個(gè)拷貝對(duì)細(xì)胞生存是必不可少的。為了在體內(nèi)檢驗(yàn)PSMC2的重要性，研究小組在具有腫瘤且缺失一個(gè)拷貝PSMC2的小鼠中阻斷了基因剩余的拷貝。結(jié)果顯示腫瘤顯著縮小。“有力地證明了CYCLOPS基因作為癌癥治療靶點(diǎn)的潛力，”Beroukhim博士說。

研究人員說CYCLOPS基因代表了一種特異的合成致死性方式，即一種通過兩個(gè)或更多基因突變組合導(dǎo)致細(xì)胞死亡的現(xiàn)象，反之任何單一基因突變則不會(huì)如此。在CYCLOPS基因情況中，阻斷靶點(diǎn)對(duì)細(xì)胞是致命的，完全不依賴于實(shí)際上驅(qū)動(dòng)癌癥的信號(hào)通路。