從根本上說，糖尿病是一種細胞應激造成的疾病，這包括微觀的細胞應激引發(fā)炎癥并使胰臟喪失胰島素生產(chǎn)能力，以及由血糖調(diào)控激素的缺失引起的系統(tǒng)性應激。

加州大學舊金山分校UCSF的研究人員發(fā)現(xiàn)了在糖尿病初始階段放大這種應激的關鍵分子，硫氧還蛋白相互作用蛋白TXNIP（thioredoxin-interacting protein）。他們發(fā)現(xiàn)，TXNIP蛋白是胰島素中炎癥過程的核心分子，這種炎癥會導致人體胰臟中胰島素生產(chǎn)細胞的死亡。文章發(fā)表在Cell Metabolism雜志上。

“這種分子的作用非常重要，它會使應激情況惡化，”文章的資深作者，加州大學舊金山分校的醫(yī)學副教授Feroz Papa博士說。

這項研究為糖尿病藥物研發(fā)提供了新途徑，通過靶標TXNIP并關閉其活性，能預防或停止糖尿病中被TXNIP放大的免疫過程。該領域的研究者們相信這一方式將有望使糖尿病早期患者受益。

糖尿病早期時期常被稱為“蜜月”期。臨床研究顯示，調(diào)整飲食及一些其他手段可以延長一些患者的蜜月期，還有預防糖尿病的作用。而Papa的首要目標是找到無限延長蜜月期的途徑。

糖尿病與Beta細胞損失

beta細胞是生產(chǎn)激素的特化細胞，也是糖尿病的核心。beta細胞位于人類胰臟中，負責生產(chǎn)胰島素幫助人體調(diào)節(jié)血糖。這些beta細胞就像是生產(chǎn)胰島素的小型生物工廠。一個beta細胞每分鐘能生產(chǎn)一百萬個胰島素分子。這意味著一個正常胰臟中約十億beta細胞每年生產(chǎn)的胰島素分子比世界上所有海灘和沙漠中的沙粒還要多。

胰島素是一個微妙平衡的重要部分，如果缺少beta細胞胰臟就不能生產(chǎn)足夠的胰島素，機體也就不能維持適當?shù)难瞧胶狻６@一切正是在糖尿病中發(fā)生的情形。

細胞應激

Papa及其同事近年發(fā)現(xiàn)細胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)ER應激是破壞beta細胞引發(fā)糖尿病的罪魁禍首。所有細胞都具有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結構，而且折疊狀的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在顯微鏡下很容易發(fā)現(xiàn)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在人體所有細胞中扮演著至關重要的角色，它幫助細胞內(nèi)合成的蛋白進行加工和折疊。而在beta細胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)對于細胞分泌胰島素的特殊功能至關重要。

如果把beta細胞看做一個小工廠，那么內(nèi)質(zhì)網(wǎng)就是它的發(fā)貨倉庫，在這里終產(chǎn)物被包裝并附上運送標簽，隨后被送往最終目的地。健康的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一個運轉良好的倉庫，細胞產(chǎn)物被有效加工、包裝并運送。而當應激發(fā)生時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)就成了一個混亂的倉庫，未包裝的貨物堆得到處都是，這種情況持續(xù)的越長就越嚴重。機體對于這個問題的解決方式很極端，關閉倉庫將工廠整個燒毀。

生物學的描述是，細胞在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中開始了 “未折疊蛋白反應”，這一反應通過白介素IL-1激活炎癥反應，并最終導致beta細胞發(fā)生凋亡。這對于人體來說并不算一個嚴重的事件，因為胰臟中有超過十億的beta細胞，大多數(shù)人都可以承受少量的beta細胞損失。問題在于，對于糖尿病人來說，體內(nèi)被燒毀的貨倉實在太多了。

“人體胰臟中beta細胞的儲備并不多，如果細胞開始死亡，那么剩下的細胞就得更賣力工作，”Papa說。如果超過了某個臨界點，平衡被打破，就會導致糖尿病。

發(fā)現(xiàn)TXNIP的作用

自從發(fā)現(xiàn)了糖尿病發(fā)展中炎癥過程的重要性，一些制藥公司已經(jīng)開始進行臨床試驗，測試靶標IL-1蛋白的新藥物。TXNIP蛋白這一核心分子此前并未受到足夠重視，UCSF的研究團隊在文章中提出TXNIP也是糖尿病治療的潛在靶點。TXNIP參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)破壞性應激過程的起始、未折疊蛋白反應、炎癥和細胞死亡。

研究顯示，在上述過程的起始階段IRE1誘導TXNIP，直接導致IL-1生產(chǎn)和炎癥。而去除TXNIP能保護細胞免于死亡。實際上，缺乏這一蛋白的小鼠與糖尿病易感小鼠產(chǎn)生的后代完全對糖尿病免疫，這是因為小鼠體內(nèi)生產(chǎn)胰島素的beta細胞存活了下來。

研究人員指出，這說明抑制患者體內(nèi)的TXNIP可以保護beta細胞并延緩糖尿病的發(fā)生，利用這一發(fā)現(xiàn)研發(fā)糖尿病新藥物并進行臨床試驗是很有必要的。