Nature Medicine:癌癥耐藥的根源
日期:2012-08-07 08:04:06
對(duì)于實(shí)體瘤(諸如乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌等)已經(jīng)轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散至全身的患者而言,形成化療耐受是一種幾乎普遍,并最終致命的后果。由弗萊德•哈金森癌癥研究中心的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組在新研究中發(fā)現(xiàn)了驅(qū)動(dòng)這種耐藥性的關(guān)鍵因素,這一信息最終可被用于改善治療效應(yīng),為晚期癌癥患者爭得時(shí)間。研究結(jié)果在線發(fā)表在8月5日的《自然醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)雜志上。
“機(jī)體內(nèi)的癌細(xì)胞生存在一種非常復(fù)雜的環(huán)境中。腫瘤細(xì)胞的定位和相鄰細(xì)胞會(huì)影響它對(duì)治療的反應(yīng)和耐受,”文章的資深作者、哈金森癌癥研究中心人類生物學(xué)部成員Peter S. Nelson博士說。
Nelson和同事們發(fā)現(xiàn)一種定位在癌癥鄰域的正常非癌性細(xì)胞——成纖維細(xì)胞在接受化療時(shí)遭受DNA損傷從而驅(qū)動(dòng)生成了刺激癌細(xì)胞生長的廣泛的生長因子。在正常情況下,成纖維細(xì)胞幫助維持結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)完整性,它們?cè)趥谟虾湍z原蛋白生成中起關(guān)鍵性作用。
具體來說,在前列腺癌中研究人員發(fā)現(xiàn)DNA損傷癌癥治療誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞在腫瘤鄰近區(qū)域或微環(huán)境中生成了一種稱作WNT16B的蛋白,高水平的WNT16B蛋白使得癌細(xì)胞生長、侵入周圍組織并抵抗化療。
研究人員觀察到WNT生成提高達(dá)30倍,這一發(fā)現(xiàn)是“完全出乎意料之外的,”Nelson說。WNT基因和蛋白家族在正常發(fā)育以及一些癌癥的形成中起重要作用,然而直到現(xiàn)在才知道在治療耐受中也發(fā)揮了重要的作用。
這一發(fā)現(xiàn)表明找到途徑阻斷腫瘤微環(huán)境中的這一治療反應(yīng)有可能改善治療效應(yīng)。
“癌癥治療日益發(fā)展為針對(duì)驅(qū)動(dòng)癌癥的非常特異的、靶向性的關(guān)鍵分子引擎,而非更多的遺傳脆弱點(diǎn),例如損傷DNA。我們的研究表明腫瘤微環(huán)境也可以影響這些更精細(xì)治療的成敗。”換句話說,相同的癌細(xì)胞當(dāng)置身在不同的“相鄰區(qū)域”時(shí),或許對(duì)治療有著不同的反應(yīng)。
Nelson說面對(duì)晚期癌癥化療最終失敗的主要臨床原因是徹底清除癌癥所需的劑量對(duì)于患者也會(huì)是致命的。“在實(shí)驗(yàn)室中我們僅需對(duì)培養(yǎng)皿中的癌細(xì)胞給予非常高劑量的有毒治療可以‘治愈’大多數(shù)的癌癥。然而在人體,這些高劑量不僅能殺死癌細(xì)胞也能殺死正常細(xì)胞和宿主。”因此,常見實(shí)體瘤治療以更小的劑量,周期性或間隔給予使得正常細(xì)胞得以恢復(fù)。這種方法可能無法根除所有的腫瘤細(xì)胞,那些生存下來能夠進(jìn)化對(duì)隨后幾輪的抗癌治療產(chǎn)生耐受。