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PNAS:生物鐘與熱點信號通路

日期:2012-08-07 08:01:51

眾所周知擾亂機體晝夜節(jié)律會對機體產(chǎn)生負面影響。實際上也的確如此,那些生物鐘被打亂的夜班工作者更容易患上糖尿病、肥胖癥和癌癥。

 

Salk生物研究所發(fā)現(xiàn)了擾亂生物鐘與炎癥反應(yīng)增加之間的分子關(guān)聯(lián)。研究人員發(fā)現(xiàn)缺少一個關(guān)鍵性生物鐘成分隱花色素cryptochrome (CRY)會激活一個信號系統(tǒng)使機體內(nèi)炎癥分子的水平升高。該文章發(fā)表在Proceedings of the National Academy of Sciences雜志上。

 

“有證據(jù)顯示低級別的持續(xù)發(fā)炎可能引發(fā)糖尿病、肥胖癥和癌癥等慢性疾病,”文章的資深作者,Salk生物研究所遺傳學實驗室教授Inder Verma說。“我們的研究顯示, CRY缺失所導(dǎo)致的生物鐘系統(tǒng)紊亂,足以造成炎癥蛋白的持續(xù)表達,導(dǎo)致低級別的慢性炎癥。”

 

Cryptochrome是生物鐘活性的剎車,它負責每晚讓我們體內(nèi)的生物系統(tǒng)逐漸放慢節(jié)奏,而在清晨CRY暫停其抑制生物鐘的作用,幫助我們提升生理機能迎接新的一天。

 

為了了解生物鐘成分對于免疫功能的作用,科學家檢測了CRY缺陷型小鼠下丘腦(負責生物鐘調(diào)控的大腦區(qū)域)中炎癥介質(zhì)的表達。與對照組相比,這些基因敲除小鼠體內(nèi)的特定炎癥蛋白(細胞因子)表達顯著提高,其中包括白介素-6和腫瘤壞死因子TNF-α.

 

“我們的研究顯示,cryptochrome缺乏會激活這些促炎癥分子,說明cryptochrome具有調(diào)控炎癥細胞因子表達的作用,”文章另一位資深作者,Salk生物研究所調(diào)控生物學實驗室副教授Satchidananda Panda說。

 

此外,研究人員還發(fā)現(xiàn)CRY缺乏激活了NF-kB通路。CRY1能結(jié)合腺苷環(huán)化酶并抑制cAMP的合成。當CRY蛋白缺失,無法繼續(xù)抑制cAMP的合成,從而使cAMP水平升高且蛋白激酶A活性增加,結(jié)果是p65S276位點被磷酸化激活了NF–κB

 

NF–κB這一分子信號通路控制著炎癥反應(yīng)中的許多基因。NF-kB是細胞質(zhì)中的一種蛋白復(fù)合體,在那里并不起作用。當NF-kB被激活后,它會轉(zhuǎn)移到細胞核中,在那里結(jié)合并啟動炎癥基因。這種基因調(diào)控受到了嚴格的控制,但它們的表達不會被完全關(guān)閉,而這種殘余的低量表達會引發(fā)炎癥。

 

“該通路每次啟動,機體中都會留有殘余的炎癥,”文章第一作者Rajesh Narasimamurthy說。“久而久之,這些殘余炎癥逐漸累積,會引發(fā)如糖尿病和肥胖癥等炎癥相關(guān)疾病。”

 

有研究顯示,抑制NF-kB通路的活性可能作為這些疾病的治療手段。例如,在多發(fā)性骨髓瘤的癌細胞中NF-kB自動激活,影響了抗感染的骨髓瘤漿細胞并允許癌細胞增殖。相應(yīng)藥物能通過降解NF-kB來治療這種疾病。

 

目前研究人員正在尋找短期抑制NF-kB活性的方法來治療糖尿病等疾病。他們警告說,對這一通路的任何長期抑制都可能引起慢性感染。“我們希望找到改變這其活性的分子,著重尋找小分子抑制物來治療疾病。”Verma補充道。

 

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