張智芬教授Cancer Cell:癌細胞DNA修復“必備武器”
日期:2012-08-02 08:26:16
來自臺灣陽明大學,臺灣大學的研究人員發表了題為“Tumor Cells Require Thymidylate Kinase to Prevent dUTP Incorporation during DNA Repair”的文章,指出了癌細胞在DNA修復過程中需要胸苷激酶,來阻止dUTP的摻入,這說明了胸苷激酶對于癌細胞DNA修復的重要性,也表明了針對這種作用因子的抑制劑,也許能用于癌癥治療。相關成果公布在Cancer Cell雜志上。
文章的通訊作者是臺灣陽明大學生化及分子生物學研究所所長的張智芬教授,主要研究方向為核酸代謝與DNA修復,信息和細胞調控。
應對DNA損傷造成的各種傷害,DNA修復是細胞中經常運行的一種進程,它使基因組免受損傷和突變,因此對細胞的生存是很重要的。在人的細胞中,一般的代謝活動和環境因素(如紫外線)都能造成DNA損傷,導致每個細胞每天多達500,000處的分子損害。這些損害給DNA分子造成結構上的破壞,由此可大大的改變細胞閱讀信息和基因編碼的方式。
如果DNA修復不能正常運行,那么就有可能會造成癌癥的發生,形成腫瘤,比如一個關鍵的癌相關基因(抑癌基因)的一處未修復的損害就能對個體產生災難性的后果。因此了解癌細胞中DNA修復的機制對于了解腫瘤發生發展機制具有重要意義。
在這篇文章中,研究人員發現了一種稱為胸腺激酶(thymidylate kinase,TMPK)的磷酸轉移,能與核糖核酸還原酶(ribonucleotide reductase,RNR)結合在DNA損傷位點上,阻止DNA修復過程中氧尿嘧啶核苷三磷酸(dUTP)的加入,從而干擾DNA修復過程。
之前的研究發現脫氧胸苷二磷酸(dTDP)的合成過程獨一無二,因為其過程需要胸苷激酶的參與,而所有其他的二磷酸脫氧核糖核苷,包括脫氧尿苷二磷酸在內都是由核糖核酸還原酶RNR直接催化形成的。
研究人員發現在癌細胞中,如果阻斷胸腺激酶的作用,那么dUTP就能加入到DNA雙鏈修復DSB過程中去,而如果阻斷RNR聚集到DNA損傷位點,或者減少這個酶R2亞基的表達,就能恢復由胸腺激酶阻斷的DNA修復,這表明核糖核酸還原酶能用于促進dUTP參與的DSB修復。
因此研究人員就此進行了篩選,找到了一個具有細胞滲透性,無毒副作用的胸苷激酶抑制劑,這個稱為YMU1的小分子抑制劑被證明,能在體外體內實驗中對阿霉素作出應答,因此可以作為腫瘤治療的一個潛在藥物。
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