南京大學特聘教授PNAS新文章
日期:2012-07-30 08:27:33
近日來自加州大學伯克利分校、南京大學生命科學學院的研究人員發表了題為“Effective inhibition of cytomegalovirus infection by external guide sequences in mice”的研究論文,證實采用減毒沙門氏菌介導外部引導序列(External Guide Sequences,EGS)的方法可有效抑制小鼠體內巨細胞病毒(MCMV)的感染。相關成果發布在《美國科學院院刊》上。
來自加州大學伯克利分校的劉奮勇(Fengyong liu)教授和Sangwei Lu教授為這篇論文的共同通訊作者。劉奮勇教授是國際知名的病毒學專家,其主要從事HCMV研究以及治療這類病的新藥物和方法的研究與開發;在人皰疹病毒的基因組和功能組研究方面和由核酶介導的基因治療方面取得了重要的研究成果,并曾獲得“美國杰出青年學者獎”、“美國白血病協會杰出學者獎”、“美國心臟協會杰出學者獎”等。現為南京大學生命科學學院長江特聘教授。
巨細胞病毒(Cytomegalovirus CMV)亦稱細胞包涵體病毒,由于感染的細胞腫大,并具有巨大的核內包涵體,故名。世界人口中有很大比例的人感染了巨細胞病毒。盡管其感染常常不會引起癥狀,但它對新生兒及免疫系統脆弱者會造成極大的危險,可導致新生兒先天性畸形,并在骨髓或其他器官移植受者中有很高的防病率和死亡率。目前針對CMV DNA聚合酶的化學靶向治療策略已取得了重大進展,但隨之而來的毒副作用,在一定程度上限制了它的應用。因此,尋求一種有效控制CMV感染的藥物顯得尤為重要。
近年反義核酸技術在惡性腫瘤和感染性疾病中,成為了重要的研究工具和潛在的治療性干預手段。這一技術包括反義寡核苷酸、核酶、RNA干擾(RNAi),以及與核酶P(RNase P)連用的EGS分子等。相比于RNA干擾等其他策略, EGS技術的獨特之處在于為用戶定制設計的EGS分子可以與所有的mRNA雜交,并招募細胞內RNase P特異性降解靶mRNA。從而成為了基因治療極有前景的一種技術手段,也為CMV治療提供了一個新思路。
在這項研究中,研究人員構建出了靶向小鼠巨細胞病毒(MCMV)編碼蛋白酶的mRNA (mPR)的功能性EGS。mPR是MCMV病毒復制的必要條件。此外,研究人員生成了一種可將EGS基因傳遞至培養細胞和小鼠的獨特的減毒沙門氏菌株。當研究人員用攜帶EGS表達框構件的沙門氏菌載體處理的培養細胞時,觀察到EGS有效地表達。此外,當他們在用攜帶功能性EGS序列構件的沙門氏菌處理的MCMV感染細胞時,發現mPR表達和病毒生長顯著下降。給予MCMV感染小鼠攜帶EGS表達框構件的沙門氏菌口服治療,這些動物各個器官中的病毒基因表達和生長減少,動物存活得到改善。
新研究表明在沙門氏菌介導的基因轉移后EGS RNAs的表達可有效地抑制動物體內的病毒基因表達和感染。此外,這些結果還證實了開發沙門氏菌介導EGS傳遞作為獨特的治療方法來減少體內病毒疾病的可行性。
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