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Nature:ALS背后的遺傳改變

日期:2012-07-18 08:08:38

一項發表在《Nature》上的新研究進一步提供證據,說明細胞骨架通路的改變可能會刺激肌萎縮性脊髓側索硬化癥ALS)。這項研究是由馬薩諸塞大學的研究人員領導的,他們利用外顯子組測序來尋找家族性ALS背后的遺傳改變。

 

肌萎縮性脊髓側索硬化癥又稱路格瑞氏癥(Lou Gehrigs disease),俗稱為漸凍人癥,是一種漸進和致命的神經退行性疾病。起因是中樞神經系統內控制骨骼肌的運動神經元(motor neuron)退化所致。英國著名的理論物理學家霍金便患有此種疾病。

 

研究人員對兩個家族性ALS的大家庭成員進行了外顯子組測序,在PFN1基因中發現了多個ALS相關的突變。PFN1編碼了profilin蛋白,它與肌動蛋白相互作用,協助它從單個亞基生長成肌動蛋白絲,這讓它成為與ALS相關的一系列細胞骨架相關基因中的最新一員。

 

過去的遺傳研究發現了在ALS中改變的一些基因,包括參與細胞骨架功能或RNA加工的基因。即使是這樣,近半數家族性ALS的遺傳因素仍不確定。因此,馬薩諸塞大學神經學研究人員John Landers及其同事認為,關注患有此病的家族,也許能找到新的遺傳因素。

 

在研究的第一階段,他們對每個家庭的兩名成員開展了外顯子組測序。利用NimbleGenSeqCap EZ外顯子組芯片,他們捕獲了每個個體的蛋白編碼序列,并利用IlluminaGAIIHiSeq 2000150倍的深度對外顯子組進行了測序。隨后,研究人員通過Sanger測序檢驗了可疑的變異。在兩個家庭中,患有ALS的個體攜帶了PFN1基因的突變,這似乎是以顯性方式遺傳的,盡管兩個家庭所檢測到的突變性質有差別。

 

之后,研究小組對數百名患有家族性ALS的個體進行了PFN1定向測序,發現了突變。總的來說,274個家族病例中的7個攜帶了突變。他們又對816名非家族性、分散的ALS病例進行了基因測序,發現有兩個個體攜帶PFN1突變。

 

在一系列后續實驗中,研究人員表明PFN1的改變確實會影響細胞骨架中profilin的功能。例如,在含有一些突變的初級運動神經元細胞系中,profilin蛋白聚集在一起,而不是正常地在細胞質上鋪開。一些突變profilin聚集物還包含了另一種ALS相關基因TDP-43編碼的蛋白。

 

研究人員發現,PFN1基因中的突變通常出現在編碼肌動蛋白結合位點的位置附近,與此現象一致,細胞中的profilin突變也總是連帶著肌動蛋白結合受損以及比平常粗短的軸突產生。

 

Landers解釋道:“在健康的神經元中,PFN1就好像肌動蛋白絲的枕木。PFN1幫助肌動蛋白絲互相結合,促進了軸突的生長。在此,我們發現突變的PFN1導致聚集物的積累,并改變肌動蛋白動力學,從而促進了ALS的發病。”

 

作者認為,這些最新的發現不僅增添了證據,說明細胞骨架功能失常可能在ALS及其他運動神經元疾病發揮作用,還指出細胞骨架通路可作為一個潛在的治療靶點。

 


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