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Science:熱點受體結構纖毫畢現

日期:2012-07-17 08:05:58

研究人員得到了人體細胞膜蛋白前所未有的清晰圖像。Leiden研究人員Ad IJzermanLaura Heitman與其同事得到了一種醫學靶點蛋白,G蛋白偶聯受體家族A2A腺苷受體分辨率最高的晶體結構,研究發表在Science雜志上。

 

受體

A2A腺苷受體是人體的主要咖啡因受體,并且與帕金森癥相關。A2A腺苷受體所屬的一類約800種蛋白(G蛋白偶聯受體GPCR)是目前約一半藥物的作用靶點。“難關全球的研究人員研究了這些蛋白數十年。”IJzerman評論道。

 

G蛋白偶聯受體GPCR的藥理反應能被變構劑微調。此前,這種效應的結構研究受到了GPCR結構分辨率的限制。研究人員對人A2A腺苷受體進行了改造,并得到了1.8埃分辨率的蛋白結構。高分辨率蛋白結構顯示,水分子、鈉離子和脂質/膽固醇對GPCR穩定性和功能具有潛在作用。

 

蛋白晶體化

要了解藥物是否有效,就需要理解細胞膜上受體的工作機制。其中一個重要的研究手段是將蛋白晶體化,然后用X射線檢測。IJzerman及其研究團隊早在2008年就成功得到了A2A腺苷受體的晶體結構,但當時的分辨率較低。IJzerman說:“自那以后,也出現了一些其他受體晶體結構的文章,但以這樣的低分辨率,有時也很難確定藥物結合受體的機制。而我們現在得到的新A2A腺苷受體晶體結構,達到了細胞膜蛋白的最高分辨率。”

 

解開謎團

這種高分辨率的晶體結構可以幫助人們觀察到此前無法辨識的事件。“這就像是拿伽利略通過原始望遠鏡觀察到的景象,與哈勃望遠鏡得到的圖像相比,”IJzerman解釋道。現在研究人員能夠觀察到,舉例來說,水分子如何在A2A腺苷受體激活中扮演關鍵角色。研究團隊還在遠離受體藥物結合腔的地方發現了一個隱藏的鈉離子位點。此前,機體內鈉離子影響激素和神經遞質的作用方式還是個迷,而這項研究為人們提供了更多的相關信息。

 

巧妙的策略

正是加州Scripps研究所(La Jolla)研究人員的巧思,使這一高分辨率的蛋白結構得以實現。油性的A2A腺苷受體蛋白并不易于結晶,研究人員將其與易于結晶的蛋白結合,從而得到極小的融合產物的晶體結構。此前他們曾使用過溶菌酶,但這次他們使用的蛋白更易于結晶,而且更適合A2A腺苷受體。這一巧妙策略得到的高分辨率蛋白結構,為人們提供的信息比此前的任何受體結構所提供的都多。

 

咖啡因與帕金森

研究表明,常喝咖啡的人得帕金森癥的風險更小,咖啡因能抑制A2A腺苷受體與帕金森癥相關的作用。

 


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