Nature子刊:癌細(xì)胞代謝影響信號傳導(dǎo)
日期:2012-06-29 09:02:26
與正常細(xì)胞相比,癌癥細(xì)胞代謝更依賴葡萄糖的有氧糖酵解,這被稱為瓦博格效應(yīng)“Warburg effect”。將瓦博格效應(yīng)作為潛在癌癥治療靶點(diǎn)的研究人員,一般針對癌細(xì)胞中調(diào)控代謝水平的生化信號進(jìn)行研究。
日前,加州大學(xué)洛杉磯分校的分子和醫(yī)學(xué)病理學(xué)教授Thomas Graeber及其團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑,分析了葡萄糖代謝對癌細(xì)胞生化信號產(chǎn)生的影響。文章發(fā)表在Nature子刊,Molecular Systems Biology雜志上。
在這項(xiàng)研究中,研究人員去除了癌細(xì)胞培養(yǎng)基中的葡萄糖,發(fā)現(xiàn)這種葡萄糖饑餓狀態(tài)激活了一個癌細(xì)胞代謝和信號傳導(dǎo)的放大循環(huán),使細(xì)胞內(nèi)有毒的活性氧大量累積,最終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。細(xì)胞活性氧ROS是一種對細(xì)胞有害的分子,也是維他命C等抗氧化劑的作用目標(biāo)。該研究利用系統(tǒng)生物學(xué)的強(qiáng)大工具揭示了癌細(xì)胞代謝與信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)聯(lián)。
研究人員發(fā)現(xiàn)去除葡萄糖既能導(dǎo)致細(xì)胞死亡,也能增加酪氨酸磷酸化,而酪氨酸激酶信號增強(qiáng)一般是與細(xì)胞生長相關(guān)的。為了解釋這一矛盾現(xiàn)象,他們對磷酸化蛋白組進(jìn)行無偏向性的質(zhì)譜分析。
通過對癌細(xì)胞代謝和信號傳導(dǎo)的交叉關(guān)聯(lián)進(jìn)行評估,研究人員發(fā)現(xiàn)去除癌細(xì)胞的葡萄糖激活了一個正反饋循環(huán)。這一正反饋循環(huán)包括NADPH氧化酶和線粒體生成活性氧ROS,氧化作用抑制蛋白酪氨酸磷酸酶,以及酪氨酸激酶信號增強(qiáng)。在依賴葡萄糖生存的癌細(xì)胞中,去除葡萄糖誘發(fā)的活性氧生成和酪氨酸激酶信號傳導(dǎo)會協(xié)同作用,使酪氨酸磷酸化水平異常升高,產(chǎn)生更多的活性氧,而這種氧化應(yīng)激的放大循環(huán)最終會殺死癌細(xì)胞。
此外,研究人員在癌細(xì)胞系中短期剝奪了葡萄糖,并結(jié)合酪氨酸磷酸酶抑制劑處理,研究發(fā)現(xiàn)這兩種處理方式會協(xié)同作用致使癌細(xì)胞死亡。這說明可能利用上述正反饋循環(huán)進(jìn)行癌癥治療。
“了解癌細(xì)胞代謝和信號傳導(dǎo)之間的聯(lián)系,將引導(dǎo)研究者研發(fā)新治療手段來誘使癌細(xì)胞發(fā)生代謝危機(jī),”Graham說,“我們的研究為合理設(shè)計靶標(biāo)癌細(xì)胞代謝和信號傳導(dǎo)的癌癥治療手段提供了大致框架?!?/SPAN>
這一研究成果表明,代謝和信號傳導(dǎo)在維持癌細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程中存在微妙的平衡。癌細(xì)胞代謝和致癌信號網(wǎng)絡(luò)在系統(tǒng)水平上存在重要的交叉關(guān)聯(lián)。該研究為未來進(jìn)一步深入研究癌細(xì)胞代謝和信號傳導(dǎo)的關(guān)系打下基礎(chǔ),并能幫助科學(xué)家研發(fā)靶標(biāo)癌細(xì)胞代謝的新治療方式。