Cell頭條:p53的新功能
日期:2012-06-27 09:17:35
p53基因是癌癥中最常見的突變基因。由于p53可以阻止DNA損傷的細胞增殖及最終成為癌變細胞,因而被稱為“基因組的衛士”。
然而近日來自石溪大學醫學院的Ute M. Moll和同事們在一項新研究中揭示了癌癥之外,p53在缺血性中風發生中的新作用。研究小組發現p53在激活壞死(氧化應激和缺血過程中觸發的一種不可逆的組織死亡形式)中發揮了一個意料之外的重要功能。相關論文發表在《細胞》(Cell)雜志上。
缺血相關的氧化損傷導致的不可逆壞死是破壞性組織損失的一個重要原因。闡明它的信號機制極為重要。p53是一種中樞細胞壓力反應器可對包括氧化應激在內的多種損傷做出反應,已知調控了凋亡和自噬性細胞死亡類型。然而,從前并不清楚p53是否能夠激活氧化應激誘導的壞死。壞死是一種依賴于線粒體通透性轉換孔(PTP)的受調控的細胞死亡形式。
Moll 博士解釋說:“我們發現了p53在激活壞死中一個意料之外的關鍵功能:在正常健康細胞中對氧化應激做出反應,p53累積在線粒體基質中,觸發了線粒體內膜的PTP開啟,導致了電化學梯度的瓦解及細胞壞死。P53通過與關鍵PTP調控子親環素Cyclophilin D(CypD)的物理互作而發揮作用。p53的這一行為發生在培養細胞和缺血性中風小鼠中。”
值得注意的是,他們在模型中發現當利用環孢霉素A(Cyclosporine-A)型抑制劑阻斷p53-CypD復合物形成時,腦組織得到了強有力的保護免于壞死,阻止了中風。
Moll 說:“研究結果從根本上擴展了我們對于p53介導的細胞死亡網絡的理解。研究數據還表明利用臨床上耐受良好的環孢霉素A型抑制劑急性暫時地阻斷破壞性p53-CyD復合物,或可促成限制患者缺血性中風程度的新治療策略。”
石溪大學癌癥中心主任、癌癥醫學副院長、醫學教授Yusuf A. Hannun,博士說:“p53是癌癥中最重要的基因之一,也是迄今研究最多的基因。Moll和同事們的新發現確定了p53的一個新功能機制,其在壞死性損傷和中風中的重要性真是令人驚嘆。”
Moll在石溪大學實驗室從事p53研究已有20年。她的研究生成了關于p53功能和兩個相關基因的大量發現。例如不久之前,Moll博士發現了一個p53的表親p73,在p53缺失時會出面充當腫瘤抑制基因,穩定基因組。她還發現p73在腦形成和成人學習過程中對維持神經干細胞群起一個重要的發育作用。她的研究還幫助確定了p53的另一個表親p63,證實其在男性生殖細胞系中起至關重要的監督作用,有可能促成了人類和類人猿的進化,使得他們具有長的生育期。
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