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專訪何川教授:第六種堿基的奧秘

日期:2012-06-26 08:19:31

奇妙的生物世界總是帶給我們許多驚喜,對于“堿基”這一每位分子生物學的學子最熟悉的名詞,經過多年的研究發展,出現了更多的新意義,成為了最熟悉的陌生人,第五種,六種,甚至第七,八種堿基相繼被發現。但是要揭開這些新型堿基神秘的面紗并不容易——我們缺乏能在全基因組范圍內對這些堿基單個水平高分辨率的分析手段。

 

近期來自芝加哥大學等處的研究人員在Cell雜志上報道了一種稱為“TAB-Seq”的新方法,這種方法能直接檢測第六種堿基:5-hmC,找到每個修飾位點上相對豐富的5hmC,利用這一方法,研究人員還完成了第一張單堿基高分辨率的5-hmC全基因組圖譜,這無疑是一個重大突破,由此我們就能更深入的了解哺乳動物基因組所有5-hmC的精確定位,找到這種DNA修飾與細胞分化,腦功能,以及癌癥等疾病的關聯。

 

領導這一研究的是芝加哥大學華裔科學家何川教授,他曾榮獲美國癌癥研究青年科學家獎,以及凱克基金會醫學研究杰出青年學者獎等多個獎項,近年來在甲基化修飾,尤其是5hmC修飾等方面獲得了許多重要的發現,比如其研究組曾在2011年完成了首張哺乳動物5hmC修飾圖譜(Nature Biotechnol., 2011, 29, 68-72)。

 

5-羥甲基胞嘧啶(5hmC

 

數十年前就知道,哺乳動物DNA胞嘧啶堿基有兩種修飾:5-甲基胞嘧啶和5-羥甲基胞嘧啶。在這些年里,5-mC得到廣泛的研究,作為一種穩定且重要的表遺傳修飾,參與基因表達調控、X-染色體失活、基因組印記、轉座子的長期沉默和癌癥的發生,被稱為基因組第五堿基;而5羥甲基胞嘧啶的存在,由于技術的限制,一直未能得到確認。

 

這種堿基是5-mC的羥基化形式,1952年在噬菌體DNA中首次發現。2009年,研究發現,Tet蛋白可以氧化5-mC,使之變成5hmC,后來又有研究人員發現一種通過Tet蛋白的三步氧化步驟,能令5mC氧化,然后堿基切除逆轉5mC,變回原來的胞嘧啶,其中5hmC是中間產物。

 

2009年之前,羥甲基胞嘧啶的研究一直圍繞著它對于噬菌體DNA的保護作用。直到最近,人們發現它與多個關鍵的細胞功能有關,包括胚胎干細胞發育、正常的骨髓細胞生成和受精卵發育。

 

TAB-Seq技術

 

但是對于這種關鍵的表觀遺傳修飾,我們卻無法定位它,了解它在每個修飾位點上的相對豐度,傳統的親和純化等技術做不到,發現基因組中5mC的標準方法——亞硫酸氫鹽測序,也無法區分5-mC5-hmC。我們迫切需要一種能逐個逐個堿基讀取DNA,詳細檢測這些修飾在特異組織或細胞類型中位置的方法。

 

TAB-Seq就是這樣一種新技術,何教授介紹道,“這是一種單堿基高分辨率測序方法,這種方法也能找到每個修飾位點上的5hmC,以及其底物,其中定量數據是了解5hmC生物學的關鍵所在。”

 

這種利用Tet輔助的重亞硫酸鹽測序技術,與傳統的重亞硫酸鹽測序技術結合,能在基因組范圍內以單個堿基的高分辨率完成5hmC5mC定位,描述出其分布的圖譜。

 

在最新這篇文章中,何教授等人就利用這一技術,對來自人類和小鼠胚胎干細胞的DNA中的5-mC5-hmC進行了定位,獲得了關于它們分布模式的新信息,并完成了第一張單堿基高分辨率的5-hmC全基因組圖譜。

 

5hmC的奧秘

 

這項研究不僅揭示了5-mC5-hmC的分布模式,而且還指出了這些DNA修飾在諸如細胞分化、癌癥和腦功能等基本生命過程中發揮的重要作用。

 

何川教授說,“其中主要的發現包括:

 

1.豐度高的5hmC定位在遠程基因調控元件上,這說明了這些調控元件在主動去甲基化過程中的作用。我認為關鍵是要將5hmC與增強子,以及其它功能元件聯系在一起,因此高豐度5hmC10%豐度)中大約有一半與調控基因表達的功能元件存在關聯。

 

2.5hmC是不對稱,并具有鏈偏向性。”

 

“這指出主動去甲基化過程復雜得多,而且我認為實際上基礎生物進程中存在的主動去甲基化,比我們預期的更多。許多這些通過5hmC的去甲基化將會影響癌癥,以及神經退行性疾病。”

 

近年來關于5hmC的研究成果越來越多,可謂是一個熱門研究領域,何川教授說,“下一步需要了解的是5hmC在去甲基化中的作用,以及其與轉錄因子之間的相互作用。另外一個十分重要的方面,就是繪制人類和其它哺乳動物大腦組織和神經元中5hmC的分布圖,5hmC在大腦中大量積累,我們需要了解它在大腦中的功能。

 

 除此之外,我們也希望能通過測序分析5-formylcytosine (5fC) 5-carboxylcytosine(5caC)位點,目前我們正在進行這方面的研究。”

 


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