在最新一期的《科學(xué)》（Science）雜志上，來自麻省總醫(yī)院和哈佛醫(yī)學(xué)院及哈佛-麻省理工的博德研究所的Russell J. H. Ryan和 Bradley E. Bernstein發(fā)表了題為“Genetic Events That Shape the Cancer Epigenome”的文章，闡述了形成癌癥表觀基因組（Epigenome）的遺傳事件。

自從在癌基因和腫瘤抑癌基因中發(fā)現(xiàn)最早的頻發(fā)突變（recurrent mutation）以來，人們已經(jīng)明確癌癥在很大程度上是一種遺傳疾病。幾乎所有的人類腫瘤都保留著反映其起源組織的表型，由此突顯了癌癥生物學(xué)中表觀遺傳學(xué)(epigenetics)的中心地位。事實(shí)上，人們?nèi)找嬲J(rèn)識到可傳遞的表觀遺傳改變（對基因組或其支架的化學(xué)修飾，不涉及核苷酸序列改變）有可能從頭（de novo）獲得，而這些表突變（epimutation）也可能會促使癌變。

異常的DNA甲基化集中反映了這一概念，很大程度上是因?yàn)橐粋€(gè)DNA位點(diǎn)超甲基化的直接機(jī)制可通過細(xì)胞分裂忠實(shí)地傳遞。沉默基因啟動子的局部超甲基化和整體DNA的低甲基化是許多人類腫瘤的典型特征。然而關(guān)于組蛋白修飾和其他染色質(zhì)特征也可調(diào)控腫瘤中表突變的觀點(diǎn)則更具爭議性，其部分是因?yàn)橹苯颖碛^遺傳傳遞模型的含糊性。近期報(bào)道的一系列人類腫瘤染色質(zhì)相關(guān)基因的突變表明需要重新評估染色質(zhì)和表觀遺傳機(jī)制在癌癥生物學(xué)中的作用。

組蛋白和相關(guān)染色質(zhì)蛋白調(diào)控了基因和基因組元件的易接近性，從而通過蛋白質(zhì)機(jī)器影響了它們的靶向。當(dāng)染色質(zhì)處于松散構(gòu)象時(shí)，基因組中的調(diào)控元件暴露出來有助于轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，而非活化位點(diǎn)、重復(fù)DNA序列區(qū)域以及端粒（染色體兩端的重復(fù)序列）則被組裝成更加緊湊的結(jié)構(gòu)。科學(xué)家們已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展了解了組蛋白修飾酶和其他染色質(zhì)調(diào)控因子（CRs）協(xié)同將細(xì)胞信號輸入轉(zhuǎn)變?yōu)檫m當(dāng)轉(zhuǎn)錄輸出的轉(zhuǎn)錄因子在起始、延伸、剪接和抑制中發(fā)揮作用的機(jī)制。

染色質(zhì)還可以動態(tài)方式影響整體基因組結(jié)構(gòu)。盡管表觀基因組（全部的DNA和組蛋白化學(xué)改變）在胚胎細(xì)胞中具有可塑性，在細(xì)胞分化和細(xì)胞定型過程中大量的DNA卻被隔絕在緊密的異染色質(zhì)和核纖層相關(guān)區(qū)域內(nèi)。這些結(jié)構(gòu)可以通過例如上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、代謝改變和衰老等細(xì)胞事件進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)節(jié)。例如由突變異檸檬酸脫氫酶1和2生成的oncometabolite 2-hydroxyglutarate可以從整體上通過分別抑制TET家族DNA羥化酶類和Jmjc家族組蛋白脫甲基酶重編程DNA胞嘧啶和組蛋白H3 Lys9的甲基化作用。

染色質(zhì)，突變與癌癥

癌癥基因組研究在許多的染色質(zhì)調(diào)控基因中發(fā)現(xiàn)了頻發(fā)突變。一個(gè)重要的目標(biāo)是要了解產(chǎn)生的染色質(zhì)改變影響轉(zhuǎn)錄調(diào)控、基因組穩(wěn)定、端粒維持和細(xì)胞生理學(xué)的各個(gè)方面的機(jī)制，以及確定其中的哪些效應(yīng)驅(qū)動了癌癥體質(zhì)（fitness）。

染色質(zhì)調(diào)控因子（CRs）還在基因組復(fù)制、完整性和修復(fù)中發(fā)揮了關(guān)鍵作用，表明染色質(zhì)機(jī)器的改變機(jī)制可能促進(jìn)了基因組畸變。某些調(diào)控因子對端粒維持和細(xì)胞壽命至關(guān)重要；其他一些在中心體周圍（pericentromeric）、端粒和亞端粒的異染色質(zhì)中發(fā)揮作用維持了重復(fù)DNA的穩(wěn)定和轉(zhuǎn)錄沉默。這些過程在癌癥中經(jīng)常發(fā)生改變。