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Cell:揭示生長因子受體信號的樞紐蛋白

日期:2012-06-25 08:06:08

Grb2發音讀作“grab2”,一度被認為只是蛋白質間的一個被動連接,而實際上確實與它的綽號相匹配參與控制了一條重要的細胞信號通路。來自德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的科學家們將這一研究發現報告在了622日的《細胞》(Cell)雜志上。

 

Grb2作為分子開關調控了通過成纖維細胞生長因子受體(FGFR)的正常信號,”文章的資深作者、德克薩斯大學MD安德森中心生物化學和分子生物學系John Ladbury博士說。

 

“也許最好的思考方式是在生長因子結合到FGFR激活這一信號通路之前,Grb2調控了細胞的穩態,”Ladbury說。

 

Ladbury指出除發現了FGFR信號的一個基本方面,研究人員的發現還為存在于乳腺癌、膀胱癌、胃癌和黑色素瘤中的基因組改變為何有可能促進了癌癥的形成和生長提供了一個有可能的解釋。

 

FGFR在細胞表面有一個停泊位點接受生長因子,另一個胞內結構域以磷酸化作用的方式將生長因子信號傳遞至細胞內蛋白。

 

FGFR利用磷酸化作用來調控許多重要的過程,包括細胞周期、細胞增殖和遷移。當其中一些信號過度激活時,它們可以促進腫瘤生長和存活。

 

如“車處于待速空擋”準備出發

 

Grb2的全名反映了它的位置:生長因子受體-結合蛋白2。在上世紀90年代匆匆繪制了分子信號通路的圖譜時,Ladbury就指出Grb2被標記為一種“銜接蛋白”,在不連接到其他蛋白質時自身沒有活性。

 

Ladbury說之后才明確在每條信號通路中每種蛋白的功能,并且現在科學家們仍在這一領域奮力追趕。

 

“你想想看,為何一個細胞要麻煩地生成一種蛋白而在一種蛋白和另一種之間只起一個被動的作用,”Ladbury說。他和他的同事們發現Grb2的情況并非如此簡單。

 

他們證實Grb2結合到了FGFR的內部信號區域,在阻斷受體激活其他信號的同時使得基線水平的FGFR的磷酸化不足以招募其他蛋白來觸發信號。這種基線磷酸化作用發生在沒有生長激素激活受體的情況下,且只在Grb2結合FGFR時發生。

 

Ladbury說:“你可以理解為就像一輛汽車處于待速空擋。它的引擎正在運轉但它卻不會去到任何地方?!?/SPAN>

 

然而它做好了行動的準備,研究小組發現這一FGFR的待速版本更有可能吸引外部生長因子來觸發完整的信號。他們還發現了何時生長因子FGF停泊在受體處并激活它:

 

FGFR隨后將一個磷酸基團添加到了正維持其在檢查點的Grb2上。

 

磷酸化的Grb2與受體分離。

 

現在用它的內部信號結構域擺脫擺脫Grb2,FGFR能夠改變結構域的形狀從而通過磷酸化其他蛋白而向它們發送信號。

 

“生長因子實際上是將待速汽車掛上檔,關閉它出發,”Ladbury說。相比于從零點磷酸化起動,在激活前FGFR加溫似乎是細胞激活該信號更有效的途徑。

 

Ladbury指出有理由相信這一機制可以適應于其他的酪氨酸激酶受體蛋白,一類包括FGFR在內的通過磷酸化其他蛋白而激活信號級聯反應的受體。還需要進一步的研究來解析這種可能性。

 

潛在的腫瘤抑制作用

 

他們的發現提供了一種可能的機制來解釋膀胱癌和胃癌中存在的基因組缺失和黑色素瘤中的點突變為何促進了這些癌癥。

 

在每一種情況下,編碼FGFR內部信號結構域的基因部分受到了影響。如果該結構域異常,Grb2就不能結合它。“這可能導致FGFR信號被持續打開,”Ladbury說。

 

FGFR啟動了MAPK信號通路,眾所周知異常激活時會促進癌癥。Ladbury和同事們鑒別了Grb2.的一種潛在抑癌作用。

 

研究人員通過細胞生物學實驗、生物物理與結構分析確定和證實了Grb2 FGFR的關系?!拔覟檫@一團隊感到非常自豪,他們能夠覆蓋所有這些基礎,提供了對一個系統的完整解釋,”Ladbury指出。

 

Ladbury研究小組接下來將繼續研究:

 

癌細胞是否傾向具有異常水平的Grb2,將影響FGFR信號的調控。

 

Grb2結合循環與釋放循環的破壞如何導致了癌癥。

 

FGFR磷酸化Grb2的機制。

 


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