PNAS:感染如何致癌
日期:2012-06-13 08:11:06
來自麻省理工學院的一項新研究提供了關于炎癥進展至癌癥過程中發生的化學和遺傳改變的綜合視圖。
肝癌、結腸癌或胃癌最大的風險因子之一就是這些器官的慢性炎癥,通常是由于病毒或細菌感染引起。麻省理工學院的一項新研究提供了關于這樣的感染如何刺激組織發生癌變的最廣泛的認識。相關論文在線發布在6月11日的《美國科學院院刊》(PNAS)雜志上。
在這篇文章中,研究人員在肝螺桿菌(Helicobacter hepaticus )感染的小鼠中追蹤了肝臟和結腸的各種遺傳和化學改變。肝螺桿菌是與能夠引起人類胃潰瘍和癌癥的幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)相似的細菌。
研究結果可能幫助研究人員開發出新的途徑預測慢性炎癥的健康后果,設計出藥物來終止這種炎癥。
麻省理工學院生物工程學教授Peter Dedon 說:“如果你了解其機制,那么你就可以設計出干預策略。例如,如果我們開發出途徑來阻止或是阻斷慢性炎癥的毒性作用?”
Dedon是論文的四位資深作者之一,此外還包括生物工程學與化學系教授Steven Tannenbaum;比較醫學系主任和生物工程學教授James Fox;生物工程學和化學系教授James Fox。主要作者是麻省理工學院前博士后、現任職德國康斯坦茨大學的Aswin Mangerich。
過猶不及
在過去的30年里,Tannenbaum領導麻省理工學院的研究人員致力于研究慢性炎癥與癌癥之間的聯系。炎癥是機體對于任何一種感染或傷害的正常反應,然而當它持續時間太久時,組織就會受到損害。
當人體的免疫系統檢測到病原體或細胞損傷時,它會刺激巨噬細胞和中性粒細胞涌入。這些細胞的職責是吞噬細菌、死細胞以及死細胞或受損細胞釋放的蛋白質、核苷酸和其他分子等碎片。作為這一進程的一部分,細胞生成了高活性的化學物質幫助降解細菌。
“在這一過程中,細胞吞噬細菌,并將這些活性化合物傾倒給它們,化學物質也由此彌散到組織中,導致問題出現,”Dedon說。
如果長時間持續,炎癥會最終導致癌癥。近期發布在《柳葉刀》(The Lancet)雜志上的一項研究發現炎癥造成了全球大約16%的新癌癥病例。
廣泛的損害
在麻省理工學院的新研究中,研究人員分析了感染肝螺桿菌的小鼠,肝螺桿菌可引起小鼠形成與人類炎性腸病相似的疾病。在20周里,小鼠形成了肝臟和結腸慢性感染,其中一些小鼠形成了結腸癌。
在整個20周的時期內,研究人員檢測了十幾種對DNA、RNA和蛋白質的不同類型的損傷。他們還檢測了組織損傷,測量了隨著感染的進程哪些基因被開啟和關閉。其中一個關鍵的發現是肝臟和結腸對于感染做出了不同的反應。
在結腸中,中性粒細胞分泌了次氯酸(也存在于家用漂白劑中),次氯酸可將氯原子添加到蛋白質、DNA和RNA上對它們造成顯著的損害。次氯酸的目的是為了殺死細菌,但它也同時漏到了周圍的組織中,損害了結腸上皮細胞。
研究人員發現DNA和RNA中一種氯損害產物氯胞嘧啶(chlorocytosine)與炎癥的嚴重程度相關,這使得他們能夠預測具有結腸、肝臟或胃感染的患者慢性炎癥的風險。Tannenbaum最近在蛋白質中發現了另一種氯損害產物:與炎癥相關的氯酪氨酸(chlorotyrosine)。盡管這些結果表明了中性粒細胞在炎癥和癌癥中的重要作用,“我們還不知道是否能夠根據這些受損分子預測癌癥的風險,”Dedon說。
研究人員發現了存在于結腸和肝臟之間的另一個不同之處就是在肝臟中DNA修復系統更活躍,而在結腸中則不太活躍,即便兩種組織正遭受相同的DNA損傷。“有可能在我們的結腸存在雙重災禍。在細菌抑制DNA修復的同時,由于對細菌的免疫反應造成了組織中所有這種DNA損傷的發生,”Dedon說。
研究人員還發現了在小鼠和人類中幾種從前未知的DNA損傷類型,其中一種涉及DNA組成元件鳥嘌呤的氧化導致了兩種新產物spiroiminodihydantoin 和 guanidinohydanotoin。
在未來的研究中,麻省理工學院的研究小組計劃更詳細地調查癌癥的形成機制,包括了解某些細胞中某些類型的DNA損傷會增高,而另一些則不會的原因。
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