Nature重要成果:全基因組→癌癥標記
日期:2012-06-12 11:51:41
由華盛頓大學圣路易斯分校(排名見2012全美最佳研究生院排名(醫(yī)學基礎研究))領銜的研究團隊發(fā)表了題為“Whole-genome analysis informs breast cancer response to aromatase inhibition”的文章,通過分析患有晚期乳腺癌患者的DNA序列,發(fā)現(xiàn)了不同癌癥的標記,這將有助于預測雌激素降低治療的療效,并深入解析乳腺癌為何能快速增殖并擴散。相關成果公布在Nature雜志上。
文章通訊作者,華盛頓大學醫(yī)學院基因組研究所主任Elaine Mardis 說,“這是首次利用癌癥基因組研究成果,分析未知癌癥突變,用以找到與治療療效和其它臨床特征相關的突變”,“如果這項研究成果在更大規(guī)模中得到了驗證,那么我們認為基因組信息就能成為臨床醫(yī)師,在多種治療方案中進行選擇的一個重要數(shù)據(jù)。”
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,這種疾病通常發(fā)生在乳房腺上皮組織,發(fā)病率占全身各種惡性腫瘤的7-10%,是一種嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見惡性腫瘤之一。
這項研究選取了77位絕經(jīng)后,第二階段或第三階段雌激素受體陽性乳腺癌患者(此類患者是最常見的乳腺癌形式),雌激素能刺激這些腫瘤的生長,因此這些女性患者需要接受芳香化酶抑制劑的治療,以降低體內雌激素的含量。這些藥物能縮小乳腺癌腫瘤的大小,幫助許多女性免除了切乳手術。但是這種治療方法只在某些患者身上有效,對此醫(yī)生們并不了解其中的原因。
為了解答這一疑問,研究人員比對了患者腫瘤樣品,以及健康細胞中的DNA,從中試圖尋找只出現(xiàn)在癌細胞中的突變,利用這種方法,研究人員發(fā)現(xiàn)了患者癌細胞中的所有突變,而不僅僅是某些預期會出現(xiàn)的突變。
研究的腫瘤樣品來自兩項腫瘤樣品芳香化酶抑制劑臨床試驗之一,研究人員收集了患者腫瘤的詳細信息,其中包括其是否對手術前,為期四個月的芳香化酶抑制劑治療作出應答。其中29個腫瘤樣品來自對芳香化酶抑制劑治療發(fā)生抵抗的患者樣品,48個樣品來自作出反應的患者腫瘤樣品。
研究人員發(fā)現(xiàn)對雌激素降低藥物作出應答的腫瘤樣品,相對來說突變較少,而那些抵抗治療的患者則突變率更高,基因組更加復雜。
研究人員在腫瘤樣品中發(fā)現(xiàn)了18個顯著的突變基因,這些基因比預期的更常發(fā)生改變,其中一些是已知的重要乳腺癌基因,但是還有一些是出乎意料之外的,比如參與白血病的基因。
為了分析這18個基因的臨床意義,研究人員擴大了實驗范圍,加入了另外的240位雌激素受體陽性乳腺癌患者,她們對芳香化酶抑制劑治療也有相關記錄。
結果研究人員在許多患者癌癥中發(fā)現(xiàn)了幾個相對常見,與治療應答有關的基因——大約20%的腫瘤樣品發(fā)生了一種重要抑癌基因:TP53的突變,這些突變關系著芳香化酶抑制劑療效差,以及更易擴散的快速擴增腫瘤。帶有TP53突變的患者也更加容易患者一種稱為luminal B的乳腺癌亞型,這種亞型預后效果差。
相反,出現(xiàn)在16%的患者中的另外一種突變:MAP3K1,以及其姊妹基因MAP2K4,則與芳香化酶抑制劑治療療效好相關聯(lián)。帶有這些基因的患者腫瘤生長速度較慢,并且不會擴散,常屬于luminal A乳腺癌,預后效果好。
還有一個稱為GATA3的基因,也似乎與好的芳香化酶抑制劑治療療效有關,而MALAT1,一個長鏈非編碼RNA則指向不良療效。
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