來自美國紐約西奈山醫(yī)學院的研究人員開發(fā)出了一種在果蠅中構(gòu)建的癌癥模型，然后利用它創(chuàng)建了一種新方法來發(fā)現(xiàn)癌癥治療。研究結(jié)果表明一種研究調(diào)查的復合物AD80能夠精確靶向多種癌基因。在小鼠模型中測試證實相比于通常集中于單個靶點的標準癌癥藥物，AD80更有效且毒性較低。這是第一次以一種合理的分步的多聚藥理學（polypharmacology）方法進行整體動物篩查。相關論文發(fā)布在《自然》（Nature）雜志上。

傳統(tǒng)的藥物設計采用的是“一個基因，一種藥物，一種疾病”的理念。多聚藥理學側(cè)重于多靶點藥物，已成為了藥物發(fā)現(xiàn)的一種新模式。研究人員希望在果蠅和小鼠模型中顯示出無可比擬效應的AD80能進入I期臨床試驗測試。

西奈山醫(yī)學院副院長及教授Ross L. Cagan 博士說：“我們已經(jīng)獲得了一種藥物能夠通過‘合理的多聚藥理學’擊中多個靶點，我們的方法代表了一個新概念，我們相信將會在腫瘤抑制中取得巨大的成功。科學家們開始意識到單一靶點的藥物可能會存在問題。我相信在未來5年內(nèi)，我們將看到更多進入臨床試驗的藥物會利用合理多聚藥理學作為藥物發(fā)現(xiàn)的基礎。”

該研究代表了果蠅遺傳學家與藥用化學家之間一次不同尋常的合作。通常情況下，科學家們利用人類腫瘤細胞株篩查單一靶點的藥物。在這個項目中，Cagan博士與共同作者來自西奈山醫(yī)學院的Tirtha Das博士以及他們的合作者、來自加州大學舊金山分校的Arvin Dar博士與Kevan Shokat博士利用果蠅癌癥模型篩查了一個大型的化學藥品庫尋找能夠縮小腫瘤的新型前導藥物（drug lead）。然后他們將經(jīng)典的果蠅遺傳學工具與化學建模結(jié)合開發(fā)出了能夠更好地擊中特異靶點的第二代藥物。

Cagan 博士說：“目前在市場上的許多成功藥物都是偶然地擊中了幾個腫瘤靶點，這或許就是它們能夠發(fā)揮作用的原因。我們的研究目標是有目的地擊中多個靶點。通過利用果蠅遺傳學，我們逐步逐步地確定了我們需要的靶點。據(jù)我所知，此前從未有人這樣做過。它也是一種低本高效的模型，我預測未來將會在癌癥藥物研究中更加強調(diào)整體動物多聚藥理學方法。”

研究人員開始研究的是一種稱為Ret的激酶，在甲狀腺髓樣腫瘤患者體內(nèi)Ret具有一種癌癥激活突變可以驅(qū)動腫瘤生長；一組肺癌患者也具有激活的Ret。研究人員將癌癥形式的Ret操控進入到果蠅中。在Ret表達的地方果蠅長出了腫瘤。研究人員隨后檢測了數(shù)十種旨在治療腫瘤的藥物。

有一個挑戰(zhàn)是Ret具有許多正常的細胞功能，在機體的任何地方關閉它都會導致毒性，這是癌癥藥物的一個主要問題。Cagan博士說：“我們的目標并不包括假定Ret需要被關閉。我們只是想看看什么對腫瘤起作用，然后找出它發(fā)揮作用的原因。”

研究人員確定前導藥物AD57抑制了Ret產(chǎn)生的幾種癌癥信號。這些信號包括一些眾所周知的癌蛋白例如Raf、Src和Tor。Ret自身并未完全關閉，對于科學家們而言這表明患者會遭受少一些的副作用。研究人員隨后開始改良了AD57。他們操縱了原藥靶向的基因，這一過程從前從未有人做過。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)在使用AD57時只降低Raf信號量，藥物將更好地發(fā)揮作用。

因此Raf被發(fā)現(xiàn)是一個理想的“靶點”，抑制Tor會使得AD57毒性更大，因此研究人員將Tor命名為“反靶點”（ anti-target），這是藥物發(fā)現(xiàn)的一個新概念。有了這樣的理想的靶點/反靶點圖譜，Shokat實驗室隨后開發(fā)出了一種AD57的衍生物稱作AD80。

Cagan 說：“當我們將AD80喂給果蠅時，它就像一個超級藥物。不同尋常的是，無論你給予這些果蠅多少AD80，它們都沒有關系。這種藥物以一種AD57或其他任何藥物不具備的方式清除了腫瘤。”

在相同癌癥小鼠模型中進行測試，AD80 相比于FDA近期批準治療同種類型癌癥的藥物對人類癌細胞系的效應要強500倍，在小鼠中效應更強且毒性很低。Vandetanib藥物對晚期甲狀腺髓樣瘤無法接受手術(shù)的患者而言是一種孤兒藥（orphan drug）。幾年前，Vandetanib是在來自Cagan實驗室的相似果蠅模型中進行的驗證。

“我們希望我們的研究將影響那些支持單靶點藥物與多靶點藥物的研究人員之間的辯論，”Cagan說。Cagan相信成功地發(fā)現(xiàn)AD80的合理的多聚藥理學模型將促使科學家們和藥物公司尋求更廣泛的方法來攻擊腫瘤。