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研究發(fā)現(xiàn)一藥物抗癌新機(jī)制

日期:2012-05-31 08:01:08

來自中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所,上海南方模式生物研究中心的研究人員發(fā)表了題為“Onconase downregulates microRNA expression through targeting microRNA precursors”的文章,發(fā)現(xiàn)了抗惡性間皮瘤藥物Oncon ase的抗癌新機(jī)制,這為完善了Onconase的抗癌作用機(jī)理,為Onconase的更加合理、有效、安全用藥提供了科學(xué)依據(jù)。相關(guān)成果公布在Cell Research雜志在線版上。

 

文章通訊作者是生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所劉默芳研究員,第一作者是喬萌和祖立東,參與研究的還包括上海南方模式生物研究中心王慶誠教授。劉默芳研究組主要研究方向是非編碼RNA的功能、作用機(jī)制及應(yīng)用。這項研究得到了國家科技部、國家基金委、中國科學(xué)院及上海市科委的資助。

 

Onconase是從北方豹蛙卵或胚胎中提取的一種核糖核酸酶,是RNase A超家族中最小的成員,目前已被歐盟、澳大利亞和美國FDA批準(zhǔn)作為罕見病藥物(Orphan drug)用于惡性間皮瘤臨床治療使用。因接觸石棉是其主要誘因,惡性間皮瘤也俗稱為石棉癌,該惡性腫瘤預(yù)后極差,至今尚無有效的治療措施。

 

Onconase特異性地誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡,而對正常細(xì)胞的毒性較低,對非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等的臨床試驗?zāi)壳耙舱谶M(jìn)行中。然而,作為一種很有前景的抗腫瘤藥物,Onconase的細(xì)胞毒性機(jī)理尚不完全清楚。

 

在這篇文章中,研究人員發(fā)現(xiàn)Onconase對惡性間皮瘤細(xì)胞的miRNA表達(dá)具有普遍下調(diào)作用,而對細(xì)胞中一些oncomiR(如miR-155miR-21)的下游靶基因如socs1ptenpdcd4等腫瘤抑制基因有明顯上調(diào)作用。

 

有趣的是,該工作發(fā)現(xiàn)Onconase降解miRNA 前體,而對miRNA成熟鏈無明顯作用;與之一致的是,Onconase抑制DicermiRNA前體的加工、降低Dicer生產(chǎn)成熟miRNA。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),OnconasemiRNA前體的切割位點(diǎn)偏好于U-GU-U

 

鑒于miRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用,這項研究了Onconase抗癌活性的一種新機(jī)制,完善了Onconase的抗癌作用機(jī)理,為Onconase的更加合理、有效、安全用藥提供了科學(xué)依據(jù)。

 

豹蛙酶(ranpirnase,商品名為Onconase)是目前全球正在研究的100種新藥之一。它是一種抗腫瘤藥,屬于核糖核酸酶A超家族。它由104個氨基酸殘基組成,是已知的胰核糖核酸酶超家族成員中最小的單結(jié)構(gòu)域蛋白。它的核糖核酸酶活性低,細(xì)胞毒性較強(qiáng),在體內(nèi)外對多種腫瘤細(xì)胞具有顯著殺傷作用。

 

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