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Nature Genetics:大規(guī)模全基因組肝癌調(diào)查

日期:2012-05-29 08:25:36

肝細(xì)胞癌是最常見的肝臟腫瘤,在世界范圍內(nèi)腫瘤相關(guān)性死亡因素中排名第三,全球每年有超過50萬新患者,中國新病例占了全球所有肝癌病例的一半以上(55%)。目前臨床上最主要治療肝癌的方法是手術(shù)切除和肝臟移植,經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞的化療法則作為第二線治療。但是由于肝癌復(fù)發(fā)率高、且抗化療藥性強(qiáng),整體治療效果并不理想。

 

在最新一期(527日)出版的《自然遺傳學(xué)》(Nature Genetics)上,分別由中日研究人員領(lǐng)導(dǎo)的兩個(gè)國際研究小組針對肝癌展開了大規(guī)模的全基因組測序研究,這兩項(xiàng)成果分別是針對乙肝病毒整合機(jī)制和病因?qū)W對于肝癌相關(guān)基因突變模式及復(fù)發(fā)突變的影響。

 

在第一篇“Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma”文章中,中國香港大學(xué)、新加坡國立大學(xué)和華大基因等機(jī)構(gòu)的研究人員對81HBV陽性和7HBV陰性的肝細(xì)胞癌(HCCs)和鄰近正常組織進(jìn)行了大規(guī)模平行測序,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBV整合在肝癌中是一種普遍現(xiàn)象,相比于鄰近肝組織(30.7%),腫瘤中HBV整合的頻率要高得多(86.4%)。在HBV基因組中大約40%HBV斷裂點(diǎn)位于HBV病毒增強(qiáng)子、X基因和核心基因定位的1800bp的區(qū)域內(nèi)。研究人員還發(fā)現(xiàn)了復(fù)發(fā)HBV整合事件,這一點(diǎn)通過RNA測序和Sanger測序在已知和推測癌癥相關(guān)TERT, MLL4 CCNE1基因上得到了驗(yàn)證。相比于正常組織,在腫瘤中這些基因的表達(dá)上調(diào),表明這些基因可能在癌癥的發(fā)生過程中起著非常重要的作用。此外,研究人員還報(bào)道了表明一些HBV整合與患者生存相關(guān)的數(shù)據(jù)。

 

在第二篇“Whole-genome sequencing of liver cancers identifies etiological influences on mutation patterns and recurrent mutations in chromatin regulators”文章中,來自日本理化研究所的研究人員測序和分析了27個(gè)HCCs的全基因組,其中25個(gè)與乙型或丙型肝炎病毒感染相關(guān),包括2組多中心性腫瘤。盡管在多中心腫瘤中未鑒別出共同的體細(xì)胞突變,研究結(jié)果表明它們的全基因組置換模式卻是相似的,這表明共有的的病因?qū)W背景有可能強(qiáng)有力影響了它們體細(xì)胞突變模式,但這些腫瘤是由來自獨(dú)立的突變形成的。統(tǒng)計(jì)學(xué)和功能分析生成了復(fù)發(fā)突變基因的列表。多個(gè)染色質(zhì)調(diào)控因子包括ARID1A, ARID1B, ARID2, MLLMLL3在約50%的腫瘤中發(fā)生了突變。以高的克隆比例頻繁觀察到HBV基因組整合在TERT位點(diǎn)。此研究通過全基因組分析HCCs確定了病因?qū)W背景對于體細(xì)胞突變和隨后癌變以及對HCCs中染色質(zhì)調(diào)控因子復(fù)發(fā)性突變的影響。

 


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