半數前列腺癌細胞存在染色體重排現象，“融合”產生新基因并生成獨特蛋白。然而，人們還不知道該變化是如何促使癌癥發展的。Weill Cornell醫學院的研究人員發現，在這些癌細胞中，包裝成染色質小球的DNA 3D結構被改變，并以這種方式給上千種基因安上了開關，引起細胞異常。研究人員也發現染色體異位模式，使基因組更加不穩定。

這項研究首次闡述了上述染色體突變引發早期前列腺癌的機制，并提出在多種腫瘤中普遍存在的染色體異位模式與癌癥的形成和發展有關。該項研究發表在Proceedings of the National Academy of Sciences雜志上。

“融合癌基因過表達時，上述現象在多種類型的癌癥中都存在，”該研究的資深作者，Weill Cornell醫學院的病理學和實驗醫學教授Mark A. Rubin說。

Rubin教授補充道，如果這樣的一個癌蛋白能控制上千條基因的開關，就可以采取一種治療手段將這個開關關閉。“如果我們了解其中的機制，我們就能借用該機制同時靶標許多基因。這在癌癥治療中會起到很大作用，”他說。

該研究也增加了人們對染色質重塑調節癌癥相關基因的認識，該文章領銜作者Weill Cornell醫學院病理學和實驗醫學副教授David S. Rickman說?；蚪MDNA和相關蛋白都被包裝入細胞核內的染色質中，當基因要表達時，染色質打開一點，允許其轉錄。近來研究證據顯示，染色質的3D拓撲結構是非隨機的，而將基因包裹為結構性活性中心和區域的這種組織形式會影響它們的轉錄。

這項研究顯示，前列腺癌融合基因ETS產生的ERG蛋白與基因組特殊位點結合，會極大改變基因組3D結構，產生新的活性中心和區域，Dr. Rickman說。這不僅使得前列腺癌相關基因協同表達，同時還引發其他的染色體異位。

Dr. Rubin認為該研究顯示了遺傳學調節的復雜性，而且該過程異常可能引發癌癥?！拔覀冊浾J為與基因表達相關的一切都是線性的，如啟動子影響其臨近基因，”他說。“現在我們開始了解到緊密捆綁的DNA 3D構象也同樣重要，DNA的打開和改變能有效影響不相鄰的一系列基因。”

這項研究是由許多科學家共同合作完成的。研究人員使用了多種技術來研究ERG癌蛋白的功能。他們使用Hi-C技術檢測整個基因組內的染色質相互作用?！叭旧|互作很復雜，這很容易理解，”研究人員說?！叭祟惢蚪M中約有25,000個已知基因，就存在約25,000 x 25,000種基因間相互作用，即六億二千五百萬種，而這還只是表面上的?！睘榱颂幚磉@樣大量的數據，研究人員開發了新統計學方法來研究染色質互作以及ERG過表達時發生的變化。

隨后，為了理解這些染色質互作發生改變的原因，即ERG如何產生新的互作或消除已存在的染色質互作，他們進行了更多的實驗。研究人員使用ChIP-seq染色質免疫共沉淀測序，來檢測ERG在基因組的結合位點，然后使通過RNA-seq測序確定ERG存在時被表達或關閉的基因。

要確定ERG過表達時基因組的哪些基因和結構域互作模式改變最大，就需要進行進一步的分析。最終，研究人員得到了驚人的發現，ERG大多結合在染色質互作模式改變最大的基因附近，說明ERG通過與這些區域結合直接調節染色質互作。

研究人員隨后發現，這些表達量增加或被關閉、參與染色質互作的基因與細胞侵襲相關，而細胞侵襲是侵襲性前列腺癌的主要特征。他們認為ERG通過染色質重排改變染色質互作，促使關鍵惡性基因表達，從而引發前列腺癌癥狀。

研究表明ERG還會推動新的染色體異位形成，這表明ERG在癌癥中扮演著非轉錄性的新角色。研究人員認為，其產物能結合DNA的類似ERG的基因，也有可能通過染色質重排改變染色質互作，從而引起新遺傳學改變。

由于在其他癌癥中，許多遺傳學損害都與引起基因組改變的轉錄因子表達異常有關，這項研究所體現的價值大大超出了前列腺癌領域。研究人員目前致力于揭示這些構象改變的機制，這將有助于人們對癌癥了解并研發治療癌癥的新方法。