Nature子刊:基因調控的新解說
日期:2012-05-23 08:31:29
信息轉為RNA分子。C末端結構域(簡寫為CTD)是這些聚合酶分子的重要結構域。它負責向聚合酶傳達這些遺傳密碼應該如何被復制和處理的信息。為此,P-TEFb酶會以磷酸殘基的形式將分子信息附著到CTD的某些位點上。
來自馬克斯•普朗克分子生理學研究所的科學家們基于完成這一過程的P-TEFb描述了這一模式。這些研究結果不僅提供了關于健康生物體基因調控的更好的理解,對于醫療利益也具有重要的意義:例如HIV常利用這種酶為自身的目的加速新病毒蛋白的生成。
盡管相比于果蠅人類基因的構成更為復雜,然而在基因數目上卻差不多,大約為2.5萬個。遺傳信息不僅通過DNA堿基序列來傳遞,而且通過表觀遺傳學以小分子附著物的形式傳遞。例如,“分子post-its”以磷酸附著物的形式告訴細胞翻譯機器哪部分的DNA應該被讀取。特異的酶在正確的位置加上這樣的標記物,發揮至關重要的作用確保細胞正確地解譯遺傳密碼。
Matthias Geyer和他的研究小組追蹤了這種酶P-TEFb轉錄因子的功能。P-TEFb給RNA聚合酶II裝配上磷酸信息。這些信息被可逆性地附加到C-末端結構域(CTD),發揮重要的作用確保生成一個拷貝的堿基序列。研究人員根據附著這些磷酸殘基的P-TEFb解析了這種模式以及存在的標記物影響該酶活性的機制。
Matthias Geyer解釋說:“根據我們的發現,P-TEFb并不能以文獻中描述的那樣的形式來生成某些磷酸化作用模式?!痹蛟谟谒坪跻恍擞浳锂a生了相互影響:如果某一位點已經被標記,另一個位點就必須是空的——就像一種在線形式一次只可能點擊一個框。由于這一發現,研究人員駁斥了公認的教科書準則?!暗浆F在為止,人們都認為在7個氨基酸構成的一個重復單位中,P-TEFb可以磷酸化位點2和位點5的絲氨酸。然而事實上,這種酶根本不能夠磷酸化位點2,它只能磷酸化位點5。該酶也不能在所有情況下在位點2和位點5生成磷酸殘基組合?!绷硪粋€讓研究人員感到驚訝的發現如果在位點7的絲氨酸已經預先磷酸化,通過四個中的一個因子該酶可以提高自身的活性。然而,當前研究人員還不清楚為何是這種情況。
CTD是在進化過程中RNA聚合酶Ⅱ的一個古老的組件。在人類中,這一區域由53個包含7個氨基酸的模體串聯重復構成。其中大部分的氨基酸都可以裝配磷酸附著物,為信息的編碼和傳播提供了廣泛的可能性。研究人員認為這些信息甚至可以這種形式在RNA聚合酶II和組蛋白之間交換。組蛋白是一種包裝蛋白起軸的作用,絲樣的遺傳物質纏繞在組蛋白上,并儲存在細胞核中。組蛋白也攜帶者小的化學附著物,科學家們稱其為單獨的“組蛋白密碼”。在讀取過程中,組蛋白定位在CTD附近,這樣可以促進信息的流動。
P-TEFb將分子信息導入C末端結構域不僅對于健康生物體的基因調控非常重要,在大量的疾病中也發揮了重要的作用,包括某些類型的癌癥、心肌病和HIV。例如HIV病毒利用該酶為自己的目的加速讀取遺傳密碼,誘導細胞開始盡可能快地生成病毒蛋白。因此,研究人員想更可能詳細地了解該酶的功能以便他們能夠找到更多關于疾病機制的信息。
新研究是到目前為止對于P-TEFb功能最詳細的解析。研究人員成功地利用遺傳修飾的RNA聚合酶II分子詳細分析了磷酸模式。他們隨后詳細確定了被提供磷酸標記物的CTD的位點以及酶的活性程度。
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