罕見變異有可能是導致心臟、肺臟和其他疾病易感性差異的重要原因。

在人類基因組中DNA密碼子單堿基的轉換發生得比預期更加頻繁，但是它們通常只在一個或少數幾個個體中被發現。整個人類基因組罕見變異的豐度與過去幾千年來的人口膨脹相一致，醫學遺傳學家和進化生物學家在5月17日《科學》（Science.）雜志的網絡版上報告說。

“這是一個戲劇性的范例揭示了近代的人類歷史是如何深刻地塑造遺傳變異模式的，”研究的資深作者、華盛頓大學基因組科學副教授Joshua Akey說。Akey實驗室主要從事人類間（以及其他物種間）差異潛在遺傳結構和進化改變機制的研究。

盡管所謂的單核苷酸變異是罕見的，但它們可能會影響個體對于常見疾病，例如心臟、肺臟或血液疾病的抵抗或易感性。每種特異變異的稀有均意味著科學家們通常需要研究來自相當大數量人群的DNA樣本才能推斷出與這些疾病的遺傳聯系。

研究人員已經認識到常見的基因變異對具有廣泛公共健康影響的復雜醫學疾病只起微弱的作用。

在本周這篇題為“Evolution and Functional Impact of Rare Coding Variations from Deep Sequencing of Exomes”的研究論文中，研究人員描述了他們對于來自大約2240名個體的基因組蛋白質編碼序列的研究結果。參與者中1351名為歐洲后裔，1088名為非洲后裔。

本研究是了解罕見遺傳變異如何導致世界上一些主要慢性疾病死亡原因的第一步。

它是作為華盛頓大學Seattle GO和哈佛大學及麻省理工學院Broad GO任務的一部分來完成的，這兩個項目均獲得了美國國家衛生研究所下屬國家心肺和血液研究所外顯子組測序項目的資金資助。

此外，在另一項研究中研究小組對15,585個人類蛋白質編碼基因進行了測序和比較。他們在找到了抽樣人群中超過50萬個單堿基DNA密碼子變異。

這些變異中的大多數是在人類進化史中出現的，因此研究人員發現它們是罕見、新穎、為非洲或歐洲研究人群特異的。研究人員繼續挑選出了那些有可能影響蛋白質功能的DNA單堿基變異。蛋白質功能的改變是遺傳變異造成疾病性狀的關鍵途徑之一。

他們預計平均每個人攜帶的大約1.36萬個單核苷酸變異中有略超過2%的影響了每個基因組中大約313個基因的功能。超過95%的預計功能上重要的單堿基密碼子改變在總體研究人群中罕見。

如此多的罕見變異是如何影響出現在人類遺傳密碼中的蛋白質功能的呢？研究人員認為這種罕見變異的過剩是由于人口和進化動力共同作用的結果。

大約1萬年前歐洲和非洲人口呈指數增長，然而在過去5000年增長速度加快才導致了今天數十億的人口。近代人口規模的激增深深地影響了人類蛋白質編碼變異的頻譜。

科學家們計算了他們研究項目中新型、單堿基密碼子變異的平均值：總體上每個人有549個。非洲后裔新變異數量是歐洲后裔的2倍：762 比382。

研究人員研究了自然選擇對于罕見編碼變異的影響。為了達到這一目的，他們將人類特異性的基因遺傳信息與黑猩猩和獼猴進行了比對以篩查所謂的“選擇性清除”（selective sweep）。

在群體中當自然選擇提高一種有利變異的頻率時選擇性清除就會發生。這種有利變異并不會單獨行動。鄰近的遺傳物質會同它一起被清除掉。其中包括科學家們挑選的受正選擇影響的基因通常與嗅覺和能量利用有關。

研究人員還了解到在他們的研究中鑒別的大多數的蛋白質編碼變異預測都是有害的。罕見變異不僅促成了每個個體的獨特性，也導致了壽命縮短疾病風險。

這些研究結果對于了解疾病和推動個體化醫療的影響是什么？在回答這一問題之前，研究人員指出了當前在強有力鑒別功能上重要的基因變異中存在的局限。

研究人員說在個體中有些相當罕見的遺傳變異預測是具有功能性的，這可以用于解釋疾病風險和對藥物反應的差異。

研究人員希望有更強有力的測試來檢測這些罕見遺傳變異對于人類健康的影響。他們認為逐個基因解析或可改善研究方法。

他們補充說大部分單堿基密碼子改變的種群特異性將使得復制跨越全球人類的一種變異相關的疾病成為挑戰。