來自著名Sanger研究院的研究人員在Cell雜志上接連發表兩篇文章，通過測序分析21個乳腺癌基因組，發現了癌癥發生發展過程中出現的突變，解析了癌癥發生發展的全過程。

前文：Cell重大成果：首次解析癌癥發生全過程

21個乳腺癌背后的奧秘

研究組在21個乳腺癌基因組中發現了將近20萬個突變，通過分析每個癌癥中的突變，研究人員區分出了不同形式的突變，這些突變似乎代表了這個病人一生中，個體細胞基因組中過去出現的突變機制的痕跡。這些痕跡就像是留在癌細胞DNA中的考古學印記，癌細胞中的突變過程在癌癥引起注意之前很多年，就已經被激活了。

之前關于這一方面，科學家們了解的很少，甚至是空白。“這項研究指出了一個極其復雜的突變全景圖，每個癌癥好像都是由不同突變過程組成的不同組合”，Mike Stratton教授說。

“我們就像考古一樣挖掘出了這項癌癥基因組，揭示了之前未知的突變模式。雖然我們并不確切了解引發這些突變模式的生物學機理，但是我們認為正常細胞中的產生突變的某些過程，被過度激活了，這樣簡單的引發了過多突變的出現，造成癌癥。”

“我們并不認為這些突變模式是由外部因素，比如吸煙，或者光照引起的，這些常被認為是引發突變和癌癥的因素，相反我們認為引發這些突變模式的是內部細胞機制缺陷。不過目前還需要進行更多的實驗，來驗證這一觀點。”

其中一個新突變機制就是在小區域基因組中出現大量突變的異乎尋常的過程，研究人員將其稱為“kataegis”（希臘語中“雷雨”的意思）——雖然之前從未描述過，但Kataegis在乳腺癌中十分常見，在21個乳腺癌基因組中，13個乳腺癌就出現了kataegis。這種密集出現的突變可能出現在某個時間點，而不是隨著癌癥進展，分步積累出現的。

“在kataegis中，基因組非常將近的位置上出現了大量置換突變”，文章的第一作者，Sanger研究院 Serena Nik-Zainal博士說，“它們具有不同的突變位點，并且常常與大型重排同時出現——這是一種獨一無二的突變模式。”

“我們希望這種現象并不局限于乳腺癌中，目前的測序技術讓我們獲得這些之前無法獲知的研究發現。”

kataegis突變模式極富特點，研究人員推測kataegis與一種蛋白家族：APOBEC有關，這一蛋白家族成員在實驗室環境中，能誘導出相似的突變，被認為參與了對抗病毒防御過程。

這些研究人員發現的突變過程有助于將帶有BRCA1和BRCA2突變的女性患者，與其他更常見，或者更少見乳腺癌患者區分開來，研究人員推測這些不同的突變模式在其它癌癥中也可能存在，能用于預測治療反應，比如針對BRCA1/BRCA2 癌癥對PARP抑制劑的反應。

21個乳腺癌生活史

“我們希望看看能否破譯每種癌癥‘加密’了的基因組”，Peter Campbell說，“所有癌癥都是由于一個家族的細胞組成，全基因組測序揭示了它們多年生活的遺傳記錄，幫助我們追蹤形成不同家族細胞的差別。”

隨著細胞分裂和繁殖，突變自然積累，研究人員發現，細胞積累這些突變，就會驅使癌細胞進入不同的亞群或者克隆，在這些分析的乳腺癌樣品中，研究人員發現出現不同克隆十分常見。

而且研究也發現一個亞克隆也能成為癌細胞主導群體，這種主導亞克隆占據了超過一半所有乳腺癌分析中的癌細胞，只有當這種亞克隆生長得足夠多，臨床上才能發現這個腫瘤。這不同于出現成百上千突變的腫瘤，說明癌癥出現的這個最終階段也許需要花費相當長的一段時間。

“我們深入探討了腫瘤DNA”，Serena Nik-Zainal博士說，“首次揭示出乳腺癌基因組的精細構架，我們將這些數據整合成了癌癥的進化樹”。

這樣研究人員就能分析分支出現的時間，了解癌癥發展的不同階段出現什么過程，以及每個亞克隆在腫瘤中占據的比例。

研究人員發現一些突變過程在整個癌癥發展全過程中都起作用，而有些突變過程則僅在癌癥發育晚期出現。比如說，具有許多額外基因拷貝的四種癌癥是赫賽汀（Herceptin）這種藥物攻擊的靶標，研究人員發現第一個額外拷貝基因在乳腺癌非常早期就出現了，但超乎他們的預期，其它的20-30個拷貝是在很晚時期才出現的。

“目前癌癥治療并不考慮亞克隆多樣性，常常只靶向主導亞克隆”，Stratton教授解釋道，“這就有可能其它小的亞克隆重新復制，變成主導克隆，從而引起癌癥復發。”

這些研究對于我們了解乳腺癌如何在診斷出來之前的幾十年里，發生發展的。下一步研究組將進行更多類型癌癥的基因組測序，同時也將改進目前這一方法。