疾病往往是由于對生理和病理應激作出的異常或不適當的反應所致。在過去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調控了這些情況下的細胞行為。在3月16日的《細胞》（Cell）雜志上，來自德克薩斯大學西南醫學中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調控應激信號的新興原理，并運用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接：Cell：miRNA與心血管疾病（一）

miRNAs也被證實在心血管疾病中發揮壓力信號調控功能，例如miR-208a（圖3B）。多種形式的心臟壓力，包括心肌梗塞、高血壓和化療都可導致病理性心臟重塑，造成泵功能喪失，最終導致心力衰竭、心律失常和死亡。從成體α-MHC亞型轉變為表達胎兒β-MHC基因是心臟病的一個標志，其伴隨著心臟功能衰弱。α-MHC基因的一個內含子編碼的miR-208a，在心臟中同其宿主基因一起特異性表達。miR-208a基因敲除小鼠在慢性壓力條件下可避免發生病理性心臟重塑，表明miR-208a是導致大量心臟疾病的壓力應答的必要條件（圖3B）。miR-208a的作用似乎受到一組轉錄阻遏蛋白的調控，這些轉錄阻遏蛋白可對壓力作出應答控制心臟基因表達。這一中介體復合物（Mediator complex）的元件Thrap1/MED13是miR-208a最強大的靶標之一。在缺乏miR-208a的情況下上調Thrap1（和其他靶標）被認為可以設置阻斷激活下游的壓力應答基因，包括β-MHC。系統給予miR-208a抑制劑可延遲高血壓大鼠心臟功能障礙的發病，證實了這一miRNA在病理性心臟重塑中的關鍵作用，表明了miR-208a抑制劑在心臟病中的治療潛力。

miR-126提供了另一個壓力信號調控的例子，miR-126是由內皮生長因子編碼基因EGFL7（圖3B）的一個內含子編碼的內皮細胞特異性miRNA。miR-126敲除小鼠的血管脆弱、易破裂。敲除miR-126會損害血管生成信號，部分原因是因為miR-126靶標Spred1和PIK2R2隨之上調。Spred1和PIK2R2的功能是分別作為促血管生成MAPK/ERK 和PI3K/Akt信號通路的負調控子。如同在癌癥中一樣，涉及miRNAs的負反饋環路在維持心血管功能發揮重要功能。一個典型的例子就是血清反應因子（SRF）的調控，SRF是心肌細胞生長和分化的一個關鍵轉錄調控因子。SRF在心肌細胞中激活miR-133a轉錄，miR-133a轉而負調控SRF表達（圖3C）。這種負反饋環路的重要性可通過敲除小鼠的兩個miR-133a編碼位點（miR-133a-1 和miR-133a-2）造成的病理后果來證明。這些miRNAs功能喪失可導致大約一半的突變動物出現致命性心臟結構缺陷。幸存的動物成年心肌細胞中顯示平滑肌基因異常表達，最終死于擴張型心肌病，這一疾病可部分歸因于異常的高SRF活性。

除了負反饋環路，當導致特異性表型反應的刺激同時誘導該表型的抑制物時，壓力信號抑制相關機制就出現了。這種調控稱之為不一致前饋環路（incoherent feed-forward），可以miR-92a調控血管發生為代表。缺血是誘導血管生成的一個有力的因素。

然而，缺血也被證明可引起血管生成負調控子miR-92a上調。在后肢缺血的小鼠模型中系統導入直接靶向miR-92a的反義寡核苷酸可以促進血管生長，及缺血性損傷恢復。miR-92a的抗血管生成作用是由于它能夠抑制整合蛋白α5（α5 integrin），α5 integrin具有促血管生成活性，不過毫無疑問還有其他的靶標也能促成miR-92a的抗血管生成效應。值得注意的是，編碼miR-92a 的miR-17-92簇還可以編碼miR-17, -18a, -19a, -20a, -19b和 -92a。有報道miR-18 和-19能通過下調抗血管生成因子凝血酶敏感蛋白1 (Tsp-1)和結締組織生長因子(CTGF)來促進血管生成和腫瘤血管發生。因此，表達這一miRNA簇對血管發生的最終影響有可能依賴于哪種靶標在特定組織或疾病中發揮主導作用。