疾病往往是由于對生理和病理應激作出的異常或不適當的反應所致。在過去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調控了這些情況下的細胞行為。在3月16日的《細胞》（Cell）雜志上，來自德克薩斯大學西南醫學中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調控應激信號的新興原理，并運用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接：Cell：miRNA與癌癥（三）

miRNA與心血管疾病

心血管系統有著特別豐富的miRNAs資源，miRNAs在心血管疾病中充當多種多樣的角色，或可反映心臟和血管對損傷的易感性，及哺乳動物對于持久心血管功能的依賴性。對心血管疾病小鼠模型和人類活檢標本的miRNA分析揭示了miRNAs的標記模式可用于診斷多種心血管疾病，包括心力衰竭、心肌病、心肌梗死、動脈粥樣硬化、局部缺血和血管生成。在小鼠中開展功能獲得和喪失研究也驗證了特異miRNAs在多種心血管疾病的病理生理學中的重要性。

如同在癌癥中一樣，大量miRNAs在心血管疾病中的功能也是作為致病壓力相關信號通路的調控因子（圖3A）。例如，心臟壓力通常會引發過度生成細胞外基質（ECM）和膠原沉積導致纖維化，造成心室腔硬化和心律不齊。在纖維化和ECM過度生成相關的心血管疾病中miR-29下調，意味著這一miRNA充當了纖維化性疾病的一致性調控因子（圖3A）。這一miRNA可靶向編碼多種膠原蛋白亞型和其他ECM蛋白的廣泛mRNAs，因此在心血管疾病過程中miR-29下調可促進纖維化。在成纖維細胞中TGF-β信號作為纖維化的關鍵驅動因子，觸發了miR-29下調。由于miR-29能夠阻礙過度生成ECM，導入這一miRNA有可能是治療心血管系統及其他系統中纖維化的一種有效的方法。然而，miR-29過度表達似乎也是有害的。以血管擴張為特征的動脈瘤就是由于ECM成分喪失引起，因此miR-29活性有可能會導致疾病惡化。因此，利用反義寡核苷酸抑制miR-29刺激ECM生成，可緩解小鼠主動脈瘤的主動脈擴張。

(A)     miR-29 和 miR-15家族成員充當壓力信號通路調控子，分別調控纖維化和心肌增殖與存活。

 (B) miR-208a和miR-126可逐漸增強心臟重塑和血管發生調控因子，因此其功能是作為壓力信號的調控因子。

 (C) miR-133a可直接靶向它的激活子SRF，以這種方式抑制成體心肌細胞過度的SRF活性，后者可導致心力衰竭。

 (D) miR-21, miR-199a 和miR-23a/27a/24-2參與了正反饋回路，穩定激活信號通路促使病理性心臟重塑和血管生成。

 (E) miR-143/145簇可雙重靶向平滑肌分化的正負調控因子。通過這一緩沖活性，這些miRNAs維持了這一細胞類型的獨特表型可塑性，使得細胞對損傷作出反應性增殖。

miR-15/16家族成員也可作為重要的壓力信號調控因子，調控損傷應答性心肌細胞增殖和存活（圖3A）。在新生兒發育過程中，心臟中miR-15家族上調的同時會伴有心肌細胞不可逆地退出細胞周期，喪失再生潛能。在心肌梗死（MI）之后這一miRNA家族進一步上調，會造成不可逆的心肌細胞損傷和心臟功能障礙。這些miRNAs在局部缺血性心臟病理學中也有著一致的關鍵作用，用LNA修飾的寡核苷酸抑制miR-15/16家族成員，可保護嚙齒類動物在心肌梗死后防止心肌細胞凋亡。