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Cell:miRNA與癌癥(三)

日期:2012-03-27 08:18:23

疾病往往是由于對生理和病理應激作出的異常或不適當的反應所致。在過去的10年里,大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調控了這些情況下的細胞行為。在316日的《細胞》(Cell)雜志上,來自德克薩斯大學西南醫學中心的Joshua T. Mendell Eric N. Olson發表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章,綜述了miRNA調控應激信號的新興原理,并運用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

 

上接:CellmiRNA與癌癥(二)在癌細胞中參與正負反饋環是另一種miRNA常見的作用機制。這一點可通過miR-146a很好的證明, miR-146a通過NF-  B信號激活,然后再通過靶向該信號的兩個上游激活因子TRAF6 IRAK1(圖2C),負反饋作用于這一信號級聯反應。在小鼠中敲除miR-146a可以提高脾細胞中NF-  B的活性,由此導致NF-  B依賴性的骨髓樣肉瘤形成。也有研究證實NF-  B信號通路在某些情況下利用了miRNA介導的正反饋環路。NF-  B可以轉激活LIN28BLIN28B編碼的RNA結合蛋白可阻斷let-7前體的加工,加速翻轉。Lin28B依賴性的let-7下調可導致let-7靶蛋白IL-6上調,進一步刺激NF-  B。一旦被激活,該環路就會從一個穩定的狀態轉換到另一個狀態,持續生成的IL-6激活促癌STAT3信號通路,let-7的下調會失去對致癌靶蛋白包括MYC, KRAS HMGA2的抑制作用。Myc也可直接轉激活LIN28B,由此降低它的負調控因子let-7的表達,形成一個重疊的正反饋回路。其他似乎參與了類似正反饋信號通路執行致癌信號程序的miRNAs包括miR-21miR-143/145。借助于MAPK/ERK信號激活,miR-21可以抑制這一信號級聯反應的負調控因子。而當miR-143/145靶向的Kras激活時,miR-143/145會受到抑制(圖2D)。在這些例子中,恢復正常的miRNA活性將導致負反饋環路恢復,正反饋回路阻斷,由此降低致癌信號。

 

最后,我們認為miRNAs執行了信號緩沖(signal-buffering)的作用。通過靶向信號通路的正負調控因子,這些miRNAs有可能在不同的細胞環境下促進或是抑制了腫瘤形成,這取決于哪個靶標對特定細胞類型發病機制最至關重要。miR-26家族似乎就復合這一模式(圖2E)。在肝細胞癌(HCC)中miR-26a miR-26b水平往往降低,這些miRNAs的低表達與患者的縮短生存期相一致。在肝癌細胞系中表達miR-26a可抑制多種G1 cyclins蛋白部分誘導細胞周期阻滯,將miR-26a導入HCC小鼠模型中可有效抑制腫瘤形成。而與之相反的是,在肝癌中發揮腫瘤抑制作用的miR-26,在神經膠質瘤中這一miRNA家族卻起的是促腫瘤形成功能。miR-26a在小鼠模型中加速了PDGF誘導的神經膠質瘤形成,最有可能是因為miR-26a直接靶向了PTEN,一個在許多癌癥類型中的關鍵腫瘤抑制因子。很顯然還需要開展更多的研究更進一步確定miR-26促癌或抗癌功能占主導地位的細胞環境的特征,以及這些相反活性下的全套靶標。盡管如此,這個例子還是突現了不同的表型輸出有可能是由于miRNA介導對由正負調控因子組成的復雜靶向網絡的異常調控所致。

 


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