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Nature子刊:細(xì)胞再循環(huán)加速機(jī)制

日期:2012-03-15 08:28:33

來自密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院,細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)系的研究人員發(fā)表了題為“Lipid storage disorders block lysosomal trafficking by inhibiting a TRP channel and lysosomal calcium release”的文章,發(fā)現(xiàn)了一種能加速細(xì)胞再循環(huán)中心:溶酶體的垃圾清除的可能藥物,這將為治療一些罕見遺傳性代謝紊亂失序癥提供新的思路。相關(guān)成果公布在Nature Communications雜志上。

 

文章的通訊作者是密歇根大學(xué)徐浩新助理教授,其早年畢業(yè)于北京大學(xué),獲得美國喬治亞州立大學(xué)獲博士學(xué)位,2010年徐浩新榮獲美國青年科學(xué)家總統(tǒng)獎(jiǎng)(美國青年科學(xué)家總統(tǒng)獎(jiǎng)由美國前總統(tǒng)克林頓于1986年設(shè)立,獲獎(jiǎng)?wù)邔⒌玫蕉噙_(dá)5年的研究經(jīng)費(fèi))。

 

徐浩新說,這項(xiàng)研究對于治療罕見遺傳性代謝紊亂疾病,比如NieMann- Pick病,黏脂貯積癥IV型,以及常見的阿茲海默癥,以及帕金森癥等具有重要意義。“這項(xiàng)研究引入了一個(gè)新穎的概念:一種潛在藥物可以增加細(xì)胞內(nèi)垃圾清楚的速度,這對于醫(yī)藥研究具有重要影響”。不過徐浩新也表示目前這項(xiàng)研究還屬于早期基礎(chǔ)研究階段,從基礎(chǔ)研究走到藥物面市需要許多年的時(shí)間。

 

細(xì)胞中垃圾與日常生活中垃圾一樣,如果不得到及時(shí)處理,都會(huì)危害人類健康。在構(gòu)成機(jī)體的上萬億個(gè)細(xì)胞里,存在一個(gè)調(diào)節(jié)控制細(xì)胞垃圾處置運(yùn)作的處理中心:溶酶體,溶酶體內(nèi)含有許多種水解酶類,能夠分解包括有害分子在內(nèi)的很多種物質(zhì),比如用過的蛋白,脂肪物質(zhì),細(xì)胞膜廢棄塊等,這些物質(zhì)可以進(jìn)入再循環(huán)。這樣的物質(zhì)流過程稱為囊泡運(yùn)輸(vesicular trafficking,生物通譯)。

 

這一過程對于細(xì)胞和整個(gè)機(jī)體的健康具有重要意義,如果運(yùn)輸減慢或者停止,那么就會(huì)導(dǎo)致溶酶體阻塞,造成許多疾病,比如一種稱為脂質(zhì)貯積病的遺傳性代謝失序癥,NieMann- Pick病就是其中之一。

 

在之前的研究人員,徐浩新等人曾發(fā)現(xiàn)溶酶體正常工作部分依賴于溶酶體表面膜上的稱為鈣離子通道的及時(shí)鈣離子流。如果鈣離子通道被阻塞,那么溶酶體的運(yùn)輸就會(huì)被打斷,運(yùn)送的“貨物”就會(huì)被積壓,導(dǎo)致溶酶體膨脹。

 

在最新這篇文章中,研究人員利用了一種新型成像技術(shù),分析了溶酶體中釋放的鈣離子,結(jié)果發(fā)現(xiàn)之前研究的一種稱為TRPML1的離子通道蛋白能介導(dǎo)鈣離子的釋放,從而極大的減少NieMann- Pick,黏脂貯積癥IV型疾病細(xì)胞。TRPML1TRP(transient receptor potential)離子通道蛋白,分布在細(xì)胞內(nèi)體和溶酶體,在人類粘脂質(zhì)累積病IV(Mucolipidosis, ML4)患者中發(fā)現(xiàn)有突變。

 

而且更重要的是,研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種合成小分子:ML-SA1能模擬PI(3,5)P2的作用,激活溶酶體鈣離子通道,打開通道,恢復(fù)鈣離子流。研究人員認(rèn)為這說明,也許可以利用這種小分子作為藥物,激活溶酶體鈣離子通道,并恢復(fù)正常的溶酶體功能。

 

下一步研究人員將在NieMann- Pick,黏脂貯積癥IV型小鼠模型中進(jìn)行ML-SA1實(shí)驗(yàn),希望能了解這種小分子是否能減輕有關(guān)癥狀。

 

NieMann- Pick病(Niemann Picksudisease)是一種按單純孟德爾隱性遺傳規(guī)律遺傳的疾病。主要有關(guān)酶缺乏引起神經(jīng)髓鞘磷脂、膽固醇及其他磷脂在肝、脾的內(nèi)皮細(xì)胞及腦部沉積引起。臨床表現(xiàn)有肝、脾腫大,神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,聾、盲及智力低下。視網(wǎng)膜黃斑部有磷脂沉積者亦可見櫻紅斑。本病為進(jìn)行性,多在發(fā)病數(shù)年后死亡。診斷可作骨髓或脾穿刺涂片,淋巴結(jié)活組織檢查尋找泡沫細(xì)胞。

 

黏脂貯積癥Ⅳ型是一種基本生化缺陷為神經(jīng)節(jié)苷脂唾液酸酶缺乏的疾病,這種酶缺乏可導(dǎo)致GM3GD3神經(jīng)節(jié)苷脂異常分布。這兩種神經(jīng)節(jié)苷脂可使組織細(xì)胞功能受累,并通過某種不清的機(jī)制而致病這兩種脂質(zhì)是包涵體內(nèi)脂質(zhì)樣物質(zhì)的主要成分。

 


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