Cell:記憶形成的新線索
日期:2012-03-07 09:17:32
通過研究大腦中調(diào)控蛋白質(zhì)形成的少量遺傳物質(zhì),來自約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家稱他們找到了一些關(guān)于記憶如何形成的新線索,有朝一日或可利用藥物來阻止這一過程中的混亂,治療其導(dǎo)致的精神疾病和腦損耗疾病。
研究人員在發(fā)表于3月2日Cell雜志上的論文中稱某些microRNAs是調(diào)控腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)作用的關(guān)鍵因子。BDNF長期以來被證實(shí)與腦細(xì)胞存活、正常學(xué)習(xí)和改善記憶相關(guān)。
在學(xué)習(xí)的過程中,大腦海馬區(qū)的細(xì)胞會釋放生長因子蛋白BDNF促進(jìn)參與記憶形成的其他蛋白合成。BDNF已知促進(jìn)了腦細(xì)胞中低于4%的不同種類蛋白質(zhì)的合成,然而直到現(xiàn)在科學(xué)家們對于它的作用機(jī)制仍知之甚少。
在這篇文章中,來自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)和神經(jīng)科學(xué)系副教授Mollie Meffert領(lǐng)導(dǎo)的研究小組對BDNF特異性確定開啟哪些蛋白質(zhì)的機(jī)制進(jìn)行了追蹤,由此揭示出了調(diào)控microRNAs的作用。
MicroRNAs是一類可靶向結(jié)合和阻斷mRNA的小分子。在細(xì)胞中大量的microRNAs可導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成關(guān)閉,反而言之,某些microRNAs缺失也可引起特定的蛋白質(zhì)合成增高。
研究人員測量了用BDNF處理的腦細(xì)胞的microRNA水平,并與未經(jīng)BDNF處理的神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)在BDNF處理的腦細(xì)胞中某些microRNAs的水平較低,表明BDNF調(diào)控了這些microRNAs的水平,通過這種調(diào)控還影響了蛋白質(zhì)合成。聚焦于這些在BDNF處理細(xì)胞中消失的特異microRNAS,研究人員證實(shí)所有的這些microRNAS都擁有相同的基因序列,稱為Let-7 microRNAs。
“其他的研究人員過去曾證實(shí)這一短基因序列可選擇性的阻止Let-7 microRNAs生成,”Meffert說。
為了確定Let-7 microRNAs缺失是否會促使BDNF提高特異性蛋白質(zhì)合成,Meffert研究小組對神經(jīng)元進(jìn)行了遺傳工程操作,使得細(xì)胞中Let-7 microRNAs水平不會下降。研究人員發(fā)現(xiàn)用BDNF處理這些神經(jīng)元不再會引起microRNA水平降低,或?qū)W習(xí)與記憶蛋白水平增高。
此外,通過測量BDNF處理細(xì)胞中的microRNA水平,研究人員還發(fā)現(xiàn)了174種表達(dá)增高的microRNAs。這表明BNDF處理還可促進(jìn)其他一些microRNAs生成,因此降低某些蛋白質(zhì)的合成。Meffert說在學(xué)習(xí)和記憶過程中可能必須要降低其中的一些蛋白質(zhì)的水平,而另外一些可能根本與此無關(guān)。
為了證實(shí)BDNF是通過microRNA作用來終止某些蛋白質(zhì)合成的,研究人員對活性腦細(xì)胞進(jìn)行了監(jiān)控,以確定在何處mRNA對BDNF做出了響應(yīng)。研究人員發(fā)現(xiàn)無法翻譯為蛋白質(zhì)的mRNA在細(xì)胞內(nèi)的一些小結(jié)構(gòu)中發(fā)生了積聚。利用顯微鏡,研究人員對細(xì)胞皿中用熒光分子標(biāo)記的腦細(xì)胞進(jìn)行了觀察。他們發(fā)現(xiàn)用BDNF處理細(xì)胞可導(dǎo)致發(fā)光微小結(jié)構(gòu)的數(shù)量和大小不斷增加。因此研究人員確定BDNF利用了microRNA向這些亮點(diǎn)輸送mRNA,由此使這些mRNA遠(yuǎn)離了可將它們轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍踪|(zhì)的翻譯機(jī)器。
“監(jiān)控這些熒光復(fù)合物為我們開啟了一道窗口,通過它我們可以了解BDNF如何能夠僅靶向影響某些幫助神經(jīng)元生長和記憶的蛋白質(zhì)合成,”Meffert說。
Meffert補(bǔ)充說:“現(xiàn)在我們知道了BDNF促進(jìn)學(xué)習(xí)和記憶蛋白生成的機(jī)制,我們就有機(jī)會去探索促進(jìn)這一機(jī)制的治療方案,以實(shí)現(xiàn)對某些精神疾病和神經(jīng)退行性疾病例如阿爾茨海默氏癥患者的治療。”
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