Nature:解析癌癥相關的mTOR信號
日期:2012-02-28 08:35:36
近期來自加州大學舊金山分校的研究人員在新研究中解析了細胞內蛋白質合成的“主控因子”—— mTOR調控的基因網絡,由此揭示出了這一信號異常導致癌癥轉移的分子機制。這一研究發現在線發表在2月22日的《自然》(Nature)雜志上。
mTOR是人類蛋白質合成的“主要調控因子”,它能夠幫助正常細胞感受營養狀態,調控細胞生長與代謝。但是在多種類型的癌癥中,這一過程出現異常,mTOR重編程正常細胞使其發生異常分裂、侵襲和轉移。
加州大學舊金山分校海倫-迪勒家庭綜合癌癥中心成員、泌尿學副教授Davide Ruggero 博士說:“許多人類癌癥均顯示該信號通路的過度激活。然而直到現在,我們才知道過度激活的mTOR是如何擾亂某些蛋白質合成導致致命性癌癥的。”
在人體內,mTOR是一種可幫助細胞對有利或不利環境作出應答的分子傳感器。在一般情況下,mTOR充當的是誘導細胞生長和分裂的基因的主調控因子。當機體處于饑餓狀態時,mTOR會關閉合成蛋白質的大部分分子機器,以確保生物體能夠保存能量。在癌癥中,這一精細平衡被打破。mTOR蛋白出現異常,發送信號促使腫瘤細胞增長、分裂、轉移及侵襲新的健康組織。
Ruggero 說:“我們現在發現在腫瘤形成過程中,mTOR改變了與癌細胞轉移和侵襲相關的一組特異蛋白質的合成。”
在這項研究中,Ruggero和同事們采用了一種稱之為核糖體分析(ribosome profiling)的方法。這種方法是由加州大學教授Jonathan S. Weissman和斯坦福大學卡內基研究所Nicholas T. Ingolia率先開發。利用這種技術研究人員能夠從細胞中分離出數以百萬計的核糖體,確定哪些基因生成了蛋白質。基于這一先進的方法,研究人員鑒別出了指導或執行mTOR決定的因子,他們發現在癌癥中mTOR在大分子機器核糖體翻譯蛋白前,即對基因表達的最后一個階段失去了調控。
由于在癌生物學中發揮著如此關鍵性的作用,mTOR也常被選作藥物開發的活性靶點。幾種阻斷該蛋白的化合物包括藥物雷帕霉素(Rapamycin)已經通過了臨床試驗,作為單藥用于治療前列腺癌在內的多種癌癥類型,但目前并未取得理想的療效。 新研究揭示了Rapamycin類藥物無效的原因。Ruggero表示問題在于它們并未完全阻斷mTOR。在這篇文章中,Ruggero等人報道了一些能夠更加完全地阻斷mTOR的新的化合物,臨床前實驗證實這些化合物能夠有效抑制癌細胞。其中包括一種稱為INK128的實驗性藥物,目前這一化合物已進入臨床試驗用于治療各種不同類型的癌癥。
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