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癌癥治療新靶標(biāo)USP15

日期:2012-02-22 08:29:19

現(xiàn)任西班牙瓦爾德希伯倫大學(xué)腫瘤研究所(VHIO)轉(zhuǎn)化研究中心主任和加泰隆尼亞先進研究所(ICREA)教授的Joan Seoane博士,多年來領(lǐng)導(dǎo)研究小組主要從事膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分子機理研究工作。近日,該研究小組在鑒別了一種名為USP15的蛋白分子特征后,證實它在癌癥中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在219日的《自然醫(yī)學(xué)》(Nature Medicine)雜志上。

 

研究人員證實USP15通過激活TGFβ信號通路促進了癌癥進展。TGFß在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中扮演了一個極其重要的致癌因子的角色,通過發(fā)揮強大的免疫抑制功能使得腫瘤能夠逃逸宿主免疫系統(tǒng)的攻擊。此外,TGFβ還可充當(dāng)血管生成因子誘導(dǎo)血管生成,促進腫瘤侵襲,激活癌癥干細(xì)胞,并可誘導(dǎo)某些腫瘤轉(zhuǎn)移。

 

USP15TGFβ鏈?zhǔn)椒磻?yīng)核心“生物恒溫器”

 

Seoane博士研究小組揭示USP15酶充當(dāng)了TGFβ鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的活化因子。在腫瘤中,USP15基因擴增會導(dǎo)致TGFß異常激活,使USP15-TGFß軸失去調(diào)控。

 

USP1調(diào)控TGFβ的活性的方式,與恒溫器調(diào)控溫度非常相似。當(dāng)TGFβ活性過高時,USP15抑制其活性;而TGFβ活性過低時,USP15又轉(zhuǎn)而提高其活性,以求將TGFβ維持在最佳的活性水平。

 

蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性可通過泛素的清除或積聚來進行調(diào)節(jié),泛素決定哪些分子需要清除。這一過程受到去泛素化酶( deubiquitinating enzyme, DUBs)的精確調(diào)控,例如USP15就能對某些生理條件下蛋白質(zhì)的正常水平起決定性的作用。通過這種方式,USP15參與調(diào)控和調(diào)節(jié)了TGFβ受體穩(wěn)定性,從而影響了信號的活化。

 

在某些腫瘤中當(dāng)基因突變使得USP15基因擴增或酶生成過量時,問題就出現(xiàn)了。恒溫器發(fā)生故障,僅能感知“冷”,于是導(dǎo)致了TGFβ信號通路過度激活。由于在其他類型的癌癥諸如乳腺癌、卵巢癌等均發(fā)現(xiàn)有USP15基因激活,因此表明這一現(xiàn)象并非僅存在于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中。

 

Joan Seoane博士解釋說:“當(dāng)我們在一種人類膠質(zhì)膜細(xì)胞瘤模型中抑制USP15時,證實TGFβ活性受到了抑制,腫瘤形成終止。USP15調(diào)控了腫瘤進展,在癌癥中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。

 

DUBs:靶向治療的一條新途徑

 

有時候科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了有潛力的高效治療靶標(biāo),然而受到它們的生物化學(xué)特征限制無法將其運用到藥物開發(fā)中去。“一般情況下,酶——尤其是去泛素化酶(DUBs)例如USP15,可輕易使其失活,因此是理想的治療靶標(biāo),”Seoane說:“我們的研究結(jié)果為改善癌癥患者的治療帶來了新希望。

 

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