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《自然》:科學(xué)家解析乳腺癌耐藥之謎

日期:2012-01-16 08:48:08

來(lái)自英國(guó)癌癥研究所的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組在14日出版的《自然》(Nature)雜志上宣稱(chēng),他們?cè)谛卵芯恐凶C實(shí)乳腺癌對(duì)標(biāo)準(zhǔn)激素治療產(chǎn)生耐受的原因是因?yàn)榇萍に厥荏w發(fā)生了重編程結(jié)合到了基因組的不同位點(diǎn)。該研究發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)出克服耐藥的新治療策略,以及可用于預(yù)測(cè)患者耐藥可能性的診斷方法提供了重要的線索。

 

“研究證實(shí)了不同的腫瘤類(lèi)型之間雌激素受體的結(jié)合模式存在著顯著的差異,”瑞典卡羅林斯卡研究所臨床內(nèi)分泌學(xué)家Karin Dahlman-Wright(未參與該研究)說(shuō):“如果我們能夠找到新策略改變受體的結(jié)合模式,或能促使腫瘤對(duì)內(nèi)分泌治療敏感。”

 

文章的共同作者、英國(guó)癌癥研究所腫瘤生物學(xué)家Jason Carroll說(shuō),大約3/4的乳腺癌需借助于雌激素受體維持生長(zhǎng)。雌激素受體通常在細(xì)胞質(zhì)中自由浮動(dòng),直至與雌激素結(jié)合。受體復(fù)合物隨后移位到細(xì)胞核結(jié)合下游成千上萬(wàn)的基因并激活它們轉(zhuǎn)錄,為腫瘤生長(zhǎng)助力。臨床常規(guī)的雌激素治療——他莫西芬注射或其他的芳香酶抑制劑——主要是通過(guò)阻斷受體與雌激素結(jié)合,抑制下游基因激活,來(lái)阻止腫瘤生長(zhǎng)的。

 

然而大量的乳腺癌會(huì)對(duì)激素治療產(chǎn)生耐受,在給予常規(guī)治療的情況下仍繼續(xù)生長(zhǎng)。在過(guò)去的數(shù)年里,Carroll及同事針對(duì)來(lái)源于轉(zhuǎn)移性腫瘤的細(xì)胞系開(kāi)展了研究,發(fā)現(xiàn)耐藥性和非耐藥性的腫瘤結(jié)合的基因存在著顯著的差異。

 

為了鑒定雌激素結(jié)合模式是否真的在患者腫瘤中存在差異,研究小組對(duì)來(lái)自17名乳腺癌患者的腫瘤組織進(jìn)行了檢測(cè)。利用染色質(zhì)免疫沉淀技術(shù),研究人員從癌組織中分離出了雌激素受體以及受體結(jié)合物。為了鑒別雌激素受體結(jié)合的基因,研究人員對(duì)抽提物進(jìn)行了測(cè)序。他們發(fā)現(xiàn)因耐藥而最終死亡的患者的雌激素受體結(jié)合到了不同的基因亞群上——這些基因確保了即使在雌激素治療的情況下仍為腫瘤生長(zhǎng)助力。

 

然而仍然存在一個(gè)待解的問(wèn)題,就是耐藥腫瘤是如何改變藥物結(jié)合雌激素受體的?其中一種可能是通過(guò)FOXA1蛋白,體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)FOXA1蛋白可幫助解開(kāi)染色質(zhì)致密結(jié)構(gòu),使其他轉(zhuǎn)錄因子獲得與DNA結(jié)合的機(jī)會(huì)。事實(shí)上,研究人員也發(fā)現(xiàn)在結(jié)合位點(diǎn)的附近富集了高水平的FOXA1,且95%的轉(zhuǎn)移性癌組織樣品中均有FOXA1蛋白表達(dá)。研究人員推測(cè)耐藥腫瘤有可能是借助于變異的FOXA1蛋白幫助重編程雌激素受體結(jié)合到了基因組的不同位點(diǎn),從而導(dǎo)致了對(duì)雌激素治療耐受。

 

貝勒醫(yī)學(xué)院腫瘤生物學(xué)家Rachel Schiff(未參與鈣研究)認(rèn)為,在耐藥轉(zhuǎn)變過(guò)程中FOXA1的作用是作為主導(dǎo)因素,還是其他蛋白的隨從作用因子,目前尚難以做出結(jié)論。為了驗(yàn)證這一猜想,研究人員還需要進(jìn)一步開(kāi)展基因敲除實(shí)驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)。

 

如果FOXA1就是乳腺癌耐藥的罪魁禍?zhǔn)祝敲丛缛臻_(kāi)發(fā)出靶向該蛋白的藥物或可幫助阻止耐藥發(fā)生。此外,如果這一研究發(fā)現(xiàn)能夠在更多的腫瘤樣本中得到驗(yàn)證,那么研究人員或還可借助于檢測(cè)雌激素受體的結(jié)合模式來(lái)預(yù)測(cè)患者的疾病預(yù)后。


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