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《自然》:普通抗癌藥物能喚醒遺傳休眠基因

日期:2012-01-04 16:57:19

據(jù)《自然》雜志網(wǎng)站近日報道,美國北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn),一種普通的抗癌藥物能打開小鼠腦中處于休眠狀態(tài)的父方等位基因UBE3A,為治療天使人綜合征及其他神經(jīng)基因紊亂疾病帶來了希望。新研究表明,抗癌藥物能激活沉默的等位基因,在治療基因組印記紊亂類疾病方面具有潛在價值。

 

每個人都從父母雙方那里遺傳了一套基因副本,叫做等位基因,但在神經(jīng)系統(tǒng)中,只有來自母方的基因被表達(dá),父方基因在一種叫做“印記”的過程中被關(guān)閉了。UBE3AUBE3A蛋白的基因編碼,調(diào)控著多余蛋白質(zhì)的分解,與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程密切相關(guān)。在天使人綜合征中,70%的患者來自母方的UBE3A等位基因發(fā)生了變異或缺失,因此無法產(chǎn)生UBE3A蛋白。天使人綜合征也叫快樂木偶綜合征,最早發(fā)現(xiàn)于1965年,患者特征是動作像木偶、癲癇、學(xué)習(xí)能力低下和頻繁地發(fā)笑。全球每15000新生兒中約1名天使人綜合征患者。

 

如果能打開父方等位基因,讓其在神經(jīng)細(xì)胞中制造出有功能活性的UBE3A蛋白,就可能找到治療天使人綜合征的藥物。為此,北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)家本杰明·菲爾波特和馬克·茲卡領(lǐng)導(dǎo)的研究小組篩選了大約2300種化合物,發(fā)現(xiàn)一組叫做局部異構(gòu)酶I抑制劑的抗癌藥物能做到這一點(diǎn)。局部異構(gòu)酶是一種在復(fù)制過程中連接DNA的蛋白質(zhì),能幫助染色體復(fù)制。而局部異構(gòu)酶抑制劑會讓這種連接無限地持續(xù)下去,甚至破壞DNA

 

他們給小鼠注射了一種叫做拖補(bǔ)替康(topotecan)的藥物,觀察它們神經(jīng)元中UBE3A的表達(dá)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn),不僅父方等位基因被激活,而且這一效果在治療后持續(xù)了12個星期。目前研究小組還不知道它的確切機(jī)制,但茲卡說,藥物好像減少了反基因副本UBE3A-ATS的表達(dá),而這種反基因副本通常用來鎖住父方UBE3A的表達(dá)。

 

目前,對天使人綜合征患者的治療只能針對他們出現(xiàn)的各種癥狀,而不能治本。“我們的研究為治療天使人綜合征帶來了希望。從理論上講,還可能治療其他類型的神經(jīng)基因失調(diào)。” 布魯塞爾自由大學(xué)神經(jīng)兒科醫(yī)師伯納德·丹說。

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