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Science:DNA的錯配修復之謎

日期:2011-12-27 08:39:30

1223日,來自美國Ludwig癌癥研究所和加州大學的研究人員在《科學》(Science)雜志上發表了題為“Mismatch Repair, But Not Heteroduplex Rejection, Is Temporally Coupled to DNA Replication”的研究論文,報告了DNA錯配修復mismatch repair, MMR)研究的突破性發現。

 

我們知道,對于包括人類在內的真核生物體,除了外界環境會影響造成DNA損傷外,在DNA本身的復制過程中也可能會出現錯配。盡管這種出錯的幾率十分微小,但是生命這臺精密的機器不允許任何差錯。因為就算是一個堿基的錯配也可能會造成嚴重的疾病。為了確保遺傳物質的完整和穩定,細胞具備了多種防止基因突變的系統,其中包括切除修復、直接修復、重組修復和錯配修復(MMR)。

 

MMR系統廣泛存在于生物體中,是細胞復制后的一種修復機制,它不僅通過矯正在DNA重組和復制過程中產生的堿基錯配而保持基因組的穩定性,而且可通過誘導DNA損傷細胞的凋亡而消除由突變細胞生長形成的癌變。近年來關于MMR系統的研究越來越受到學者的關注。

 

“在MMR研究中面臨的一個重要的問題就是MMR蛋白是如何確定DNA錯配中的哪個堿基發生了錯誤,”Ludwig研究所助理研究員、兼任加州大學圣地亞哥分校助理教授Christopher D. Putnam博士說:“舉例來說,假如鳥嘌呤(G)與胸腺嘧啶(T)發生了堿基錯配,那發生錯誤的是G還是T呢?一旦選擇發生錯誤,那么非但不能修復錯配,還將導致突變發生。”

 

在這篇文章中,來自Ludwig研究所的研究員、加州大學圣地亞哥分校醫學、細胞及分子醫學系教授Richard D. Kolodner博士領導研究人員在釀酒酵母中針對這一機制展開了研究,他們發現在DNA復制完成后不久,新復制生成的DNA鏈會生成一個持續10-50分鐘的短暫信號,這一信號可幫助MMR系統確認哪條是新合成的DNA鏈,由此將其作為檢測及修復的對象。

 

Putnam表示盡管目前尚未鑒別出真正的信號標記,但他們猜測有可能是位于單鏈DNA上的某些信號印記或是與DNA復制相關的某些蛋白質。現在Ludwig癌癥研究所的科學家們正致力于鑒別出精確的信號。

 

早些時候,該研究組在另一篇發表的論文中首次實現了在活體細胞中觀測MMR過程。新研究在此前成果的基礎上更深入地解析了真核生物消除有可能導致發育缺陷及癌癥發生的DNA復制錯誤的機制。

 

“真核生物是如何鑒別出新合成的DNA鏈的,這是一個已持續存在了30多年的待解之謎,”Putnam:“新研究發現真正地改變了我們對于MMR系統作用機制的思考模式。”


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