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《自然》:病原菌效應蛋白阻斷宿主炎癥信號通路

日期:2011-12-15 09:03:57

今年9月北京生命科學研究所的邵峰研究組在Nature上發文,介紹了研究組在新型NOD樣受體分子方面的研究成果,近期這一研究組又再次在Nature雜志上,發表了題為“Cysteine methylation disrupts ubiquitin-chain sensing in NF-κB activation”的文章,報道了病原細菌效應蛋白通過半胱氨酸甲基化修飾宿主NF-κB通路中的TAB2/3分子從而使其失去感受上游泛素鏈信號的活性,進而有效抑制細菌感染過程中NF-κB炎癥反應信號通路的激活。

 

文章的通訊作者是邵峰博士,第一作者為博士研究生張麗,其他研究人員包括研究生徐浩和博士后崔霽欣,技術員陳靜,胡麗燕和柳麗萍、研究生鞏一南和周艷以及博士后陸秋鶴和葛建寧;蛋白質組中心的丁小軍和陳涉也參與了部分研究工作。此項研究得到科技部973和北京市科委資助課題的資助,完全在北京生命科學研究所完成。

 

通過三型分泌系統分泌效應分子進入真核細胞內,進而阻斷或調節宿主關鍵信號轉導通路是許多病原菌普遍采用的致病機制。尋找效應分子在宿主細胞中的靶蛋白并闡明其作用于靶蛋白及相關信號通路的生物化學機理對了解病原菌致病機理和建立有效防治手段有著重要的意義。同時,這也可能促進我們對真核細胞本身信號轉導機制的進一步理解。

 

許多病原細菌在感染過程中都能有效地抑制宿主細胞中起抗感染作用的NF-kB炎癥反應信號通路的激活。邵峰實驗室一直對病原菌如何拮抗宿主炎癥信號通路的分子機制感興趣。腸致病性大腸桿菌(Enteropathogenic E. coli)對NF-kB信號通路的抑制作用依賴于其三型分泌系統分泌的NleE 效應蛋白。

 

在這項研究中,邵峰研究組首先通過一系列的細胞生物學實驗發現NleE能直接作用于宿主細胞中NF-kB信號通路中的關鍵信號轉導分子TAB2/3。在正常的由細菌感染所誘導激活的NF-kB信號轉導過程中,TAB2/3 的功能是通過感受來自上游 Toll樣受體復合物產生的泛素鏈信號,從而激活TAK1-TAB1-TAB2/3復合物中TAK1分子的激酶活性并實現對下游信號通路的激活。TAB2/3感受泛素鏈信號的功能是通過其C端保守的鋅指結構域(NZF domain)直接結合泛素鏈而實現的。

 

在進一步的生物化學實驗分析中,邵峰研究組發現NleE 效應蛋白具有一種全新的甲基轉移酶的活性,這種甲基轉移酶能特異性地修飾TAB2/3鋅指結構域中一個螯合鋅離子的半胱氨酸。這種新穎的修飾作用導致NZF結構域中鋅離子的離去和該結構域的構象變化。無論是在體外的重組實驗還是腸致病性大腸桿菌感染的細胞中,被NleE效應蛋白甲基化修飾的TAB2/3都徹底喪失了結合泛素鏈的功能。NZF結構域是一類廣泛存在的鋅指結構域,存在于其它許多蛋白中。

 

在后續的實驗中,邵峰實驗室的研究人員發現,如將TAB3NZF結構域替換為能夠被NLeE甲基化的、來自酵母Vps36蛋白的NZF結構域,由這種嵌合蛋白介導的NF-kB信號轉導仍然能夠被NleE 所抑制。相反,當用其它不能被NleE 甲基化修飾的NZF結構域替換TAB3NZF結構域時,這樣的嵌合蛋白介導的NF-kB信號轉導就不再受NleE所抑制。 這些實驗有力地說明了NleE確實是通過甲基化修飾TBA2/3鋅指結構域中的半胱氨酸而實現對宿主NF-kB信號通路的抑制作用的。

 

這項研究不僅揭示了一種新的病原菌效應蛋白阻斷宿主炎癥信號通路的機制,更為重要的是,這篇文章也首次報導了半胱氨酸甲基化作為一種新的翻譯后修飾在調節信號轉導中起關鍵作用。鑒于鋅指結構域是一種最為廣泛存在的結構域,同時正是由于鋅離子的螯合作用才使得TAB2/3中的半胱氨酸能夠被NleE所甲基化,這項研究發現也暗示真核細胞本身的蛋白也很有可能存在半胱氨酸甲基化這種翻譯后修飾和調控機制。

 

另外,最近在NF-kB信號通路的研究中存在一個到底是線性泛素鏈還是Lys63連接的泛素鏈哪個更為重要的爭論, 鑒于TAB2/3只感受Lys63連接的泛素鏈并且NleENF-kB通路中的其它泛素鏈結合蛋白沒有修飾作用,這項工作從一個獨特的角度說明了Lys63連接的的泛素鏈確實對NF-kB信號轉導至關重要。


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