《科學(xué)家》(The Scientist ）雜志網(wǎng)站在11月30日發(fā)表了一篇題為“Cancer’ Escape Routes”的新聞文章，綜述了近年來科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)腫瘤逃逸抗癌藥物攻擊的幾種常用“策略”，以幫助我們了解這些癌細(xì)胞的“不死之謎”。

上接The scientist：癌細(xì)胞不死之謎（中）

3.選擇性剪接

癌細(xì)胞獲得耐藥性的另一種途徑就是改變它們的蛋白加工。40-80%的黑色素瘤患者都存在BRAF基因突變，促使癌細(xì)胞生長以及細(xì)胞分裂。去年，藥物制造商Plexxicon證實(shí)一種靶向突變BRAF的藥物Vemurafenib可顯著延長有此突變的黑色素瘤患者的生命。

Vemurafenib對(duì)BRAF突變細(xì)胞具有顯著效應(yīng)的原因在于，在正常細(xì)胞中BRAF蛋白可配對(duì)形成二聚體，而突變的BRAF失去了二聚化的能力，維持單體狀態(tài)。這種單體相比與配對(duì)的BRAF二聚體促進(jìn)細(xì)胞分裂的效率要高幾百倍。加州大學(xué)洛杉磯分校的皮膚病學(xué)家Roger Lo說，Vemurafenib可特異性抑制突變BRAF單體而靶向作用于腫瘤細(xì)胞，而對(duì)包含BRAF二聚體的正常細(xì)胞則無此效應(yīng)。

然而人們發(fā)現(xiàn)在接受治療18個(gè)月左右，許多患者開始對(duì)Vemurafenib產(chǎn)生耐受，腫瘤重新生長。為了了解耐藥的原因，Solit及其同事對(duì)一些耐藥性癌細(xì)胞系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞生成了一種截短的BRAF變異體蛋白。產(chǎn)生這種截短的蛋白的原因并非是DNA的蛋白質(zhì)編碼區(qū)域出現(xiàn)了變異，而是基因的部分外顯子區(qū)域缺失導(dǎo)致了選擇性剪接而生成了截短蛋白。這種截短蛋白可相互結(jié)合形成二聚體，使細(xì)胞耐受Vemurafenib。相關(guān)研究論文發(fā)表在11月23日的《自然》（Nature）雜志上。

阻擊耐藥性細(xì)胞

在癌細(xì)胞采用一系列的策略來逃避藥物治療的同時(shí)，研究人員也在盡力尋找更有效的途徑來針鋒相對(duì)靶向這些細(xì)胞。例如在人類試驗(yàn)中，Munster研究小組發(fā)現(xiàn)在Tamoxifen治療過程中加入某種化合物去除組蛋白標(biāo)記即可使乳腺癌重新對(duì)藥物恢復(fù)敏感。同樣，在某項(xiàng)正在開展的II期試驗(yàn)中，研究人員正在檢驗(yàn)Vemurafenib與另一種藥物聯(lián)合用藥的效應(yīng)。

目前對(duì)于癌癥耐藥的常規(guī)應(yīng)對(duì)策略，主要是通過頻繁的腫瘤組織活檢已確定它們產(chǎn)生的遺傳及表觀遺傳學(xué)改變，根據(jù)這些結(jié)果制定個(gè)體化治療策略。然而隨著基因測序的深入展開，我們越來越清楚地知道即使對(duì)個(gè)體患者，也不存在唯一的答案。

盡管研究人員期盼能尋找到癌癥耐藥的一些共同機(jī)制，以幫助發(fā)現(xiàn)一些解決的途徑。然而由于癌癥本身具有的異質(zhì)性，研究人員要徹底攻克這一難題仍然任重道遠(yuǎn)。