Nat Medince:靶向性抗癌新策略
日期:2011-11-29 08:59:19
近日來自加州大學圣地亞哥分校醫學院和摩爾癌癥中心的研究人員發現了一項藥物研發新技術,用于靶向性治療高度增殖的腫瘤。研究表明這是一種殺滅快速增長癌細胞的高效的替代療法,且避免了當前治療策略存在的一些常見副作用。相關研究成果在線發布在11月13日的《自然醫學》(Nature medicine)雜志上。
領導這一研究的是來自加州大學圣地亞哥分校摩爾癌癥中心轉化研究部副主任、病例系教授David A. Cheresh。Cheresh和同事們利用一種創新的生物化學方法研制出了一類能夠通過結合并改變RAF酶結構而導致癌細胞分化阻滯的新藥物。
Cheresh等長期從事RAF的研究,然而新研究揭示出RAF在細胞分裂尤其是在細胞增殖和腫瘤生長中的關鍵性作用卻令他們感到非常驚訝。“通過設計出這類能夠改變RAF形狀的藥物,我們在大量高度增殖的腫瘤中揭示了RAF所充當的過去未曾發現的角色,”Cheresh說。
當前靶向酶(如RAF)的抗癌藥物通常被設計為與酶的活性中心相互作用,然而不利的是,這些藥物通常缺乏特異性。Cheresh說:“它們會靶向多個不同的目標,這意味著它們有可能導致許多意想不到的副作用,誘導劑量限制性毒性。”尤其值得注意的是,腫瘤細胞通常會對這類藥物產生耐受,而使其無法達到理想的抗癌療效。
Cheresh和同事們長期以來致力于研發一類新的RAF抑制劑。研究人員設想開發一類新藥物主要是通過改變目標酶的形狀來使其失活。由于不與酶的活性位點結合,因而克服了當前藥物存在的一些缺陷。在新研究中,Cheresh等開發了一種特異性靶向增殖細胞RAF的藥物KG5。研究人員證實在KG5處理的腫瘤細胞中,RAF無法與有絲分裂器作用指導細胞分裂,從而導致了細胞周期阻滯,最終引發細胞凋亡或程序性細胞死亡。此外,KG5還以相同的機制有效地干擾了血管生成。
“這是一個不同尋常的發現,對當前的觀點提出了真正的挑戰,”Cheresh說:“在設計出該藥物之前,我們并不知道RAF能夠促進腫瘤細胞周期進程。這或許是目前唯一的范例,我們通過設計避免與酶活性位點結合的藥物,從中發現了大量新的意料之外可用于破壞腫瘤生長的新途徑。從本質上將,我們以一種全新的方式研究了一個重要的酶,并由此獲得與這類酶密切相關的一些新發現。”
在接下來的實驗中,研究人員在多種癌細胞系、動物模型和來自癌癥患者的組織切片中對KG5展開了檢測并獲得了相似的結果。目前這一研究團隊已開發出了多個KG5的變種,相比于原藥其藥效提高了100多倍。研究人員期望能夠從這些高效的化合物找到一種理想的藥物,并很快進入摩爾癌癥中心的臨床試驗。
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