卵巢癌在婦科腫瘤中發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮體癌居第三位，死亡率卻居首位。這主要是因為卵巢深藏在骨腔內(nèi)，且早期癥狀十分不明顯，超過70%的患者就診時已經(jīng)是晚期。有資料顯示：I期卵巢癌的5年生存率可達(dá)90%，而晚期患者僅為2.3-20%。由此可見卵巢癌早期診斷對其預(yù)后有重要影響。

目前，用于卵巢癌早期診斷的腫瘤標(biāo)志物主要是CA125（cancer antigen 125，癌抗原125），這是一種來自柱狀上皮細(xì)胞的糖蛋白。但是研究顯示：單獨使用CA125這一腫瘤標(biāo)志物在卵巢癌早期診斷的檢出率不高，敏感度與特異度較低，導(dǎo)致出現(xiàn)假陰性或假陽性。

我們亟需一種更好的診斷工具以盡早診斷卵巢癌。2003年，研究人員將基因與蛋白質(zhì)組技術(shù)相結(jié)合，篩選出新的腫瘤標(biāo)志物HE4，并證明HE4對卵巢癌診斷具有重要參考價值，而且在早期診斷中優(yōu)于CA125。

目前我們在常規(guī)臨床使用的大多是CA125，不過這種情況正在改變，比如近期來自北京大學(xué)人民醫(yī)院婦科腫瘤中心的研究人員就公布了HE4中國人臨床實驗數(shù)據(jù)（參見：北大人民醫(yī)院婦科腫瘤中心：可用于中國人群的全新卵巢癌標(biāo)志物——HE4 ）。本月（11月）在由著名體外診斷公司——羅氏診斷舉辦的2011腫瘤論壇上，來自西班牙的腫瘤學(xué)專家Rafael Molina博士介紹了HE4這一新的腫瘤標(biāo)志物。為了更深入的了解這一新的腫瘤標(biāo)志物，生物通就讀者感興趣的問題與Molina博士進行了深入探討。

常規(guī)卵巢癌檢測

一般來說，腫瘤發(fā)現(xiàn)得越早，越有利于治療，如果能在癌癥惡化或轉(zhuǎn)移至其它器官之前就發(fā)現(xiàn)其存在，早診斷，早治療，將大大提高患者的存活率。

目前，檢測卵巢癌主要有兩種方法。一種是經(jīng)陰道超聲檢查（TUV），這種成像方法可用于檢查女性的生殖器官，包括子宮、卵巢、宮頸及陰道。盡管其應(yīng)用非常普遍，但是這種方法并不能準(zhǔn)確檢測出該腫塊是良性還是惡性。此外，該方法還需要經(jīng)驗豐富的臨床技師對檢測結(jié)果進行解讀。

另一種常規(guī)檢測方法是檢測生物標(biāo)志物CA125（癌抗原125），這種方法被視為卵巢癌診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但也有其局限性：CA125的特異性及敏感度較低，容易出現(xiàn)假陰性或假陽性。大約有50%的卵巢癌I期患者并沒有出現(xiàn)CA125升高的現(xiàn)象，也就是說有一半的卵巢癌患者可能被漏診。此外，有些良性卵巢疾病也會引起CA125水平升高，造成假陽性。

新的腫瘤標(biāo)志物HE4

腫瘤標(biāo)志物是一種自然產(chǎn)生的分子，可在血清、血漿、體液、或其它組織提取物中檢測到，也可以從組織中檢測到（用以判斷是否有癌細(xì)胞）。這種方法簡便無創(chuàng)，在腫瘤的篩查，診斷和指導(dǎo)治療等方面應(yīng)用廣泛。

HE4編碼基因最早是由Kichhoff等人于1991年從附睪上皮遠(yuǎn)端分離出來，位于染色體20q上，全長為12kb左右。之所以能和卵巢癌聯(lián)系起來，正是通過我們熟悉生命科學(xué)技術(shù)應(yīng)用于研究而得到的成果--1999年Schummer等人通過cDNA微陣列分析，發(fā)現(xiàn)HE4（又名WFDC2）mRNA在卵巢癌組織中高表達(dá)，而在癌旁組織中不表達(dá)。這一基因編碼的蛋白質(zhì)與細(xì)胞外蛋白酶抑制劑有很高的同源性，但未發(fā)現(xiàn)HE4具有蛋白酶抑制的作用。Hellstrom等將基因與蛋白質(zhì)組技術(shù)相結(jié)合，篩選出HE4，并證明是HE4是WFDC2基因的產(chǎn)物，由WAP類型的4個二硫鍵核心（WFDC）組成，且該基因可編碼分泌蛋白，經(jīng)證實為糖化蛋白質(zhì)。這一研究組還通過比較卵巢癌患者及正常人血清中的HE4蛋白量，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)卵巢癌患者血清中HE4蛋白有明顯增加，而正常組織及良性疾病中含量卻很低，因此提出HE4具有卵巢癌診斷的價值，而且在早期診斷中優(yōu)于CA125。

Molina博士表示，“HE4是一個新的腫瘤標(biāo)志物，能夠幫助我們在早期發(fā)現(xiàn)卵巢癌，并對其進行風(fēng)險評估。我認(rèn)為， HE4是卵巢癌檢測的最佳生物標(biāo)志物。與CA125相比，HE4的敏感度更高、特異性更強。HE4對卵巢癌的檢測具有最高的敏感度，尤其是在疾病初期無表現(xiàn)癥狀的階段。HE4在疾病初期診斷的敏感度為82.7%，遠(yuǎn)高于CA125的45.9%，血液中HE4 定量檢測還能夠幫助監(jiān)測癌癥復(fù)發(fā)及疾病進展情況。”

同時，HE4的特異性也更為顯著，高達(dá)99%，而CA125僅為20%。這就意味著，如果使用HE4，健康女性被誤診為卵巢癌的概率僅為1%。對于絕經(jīng)前女性，HE4的特異性也要高于CA125。良性腫瘤導(dǎo)致體內(nèi)CA125水平升高的情況在絕經(jīng)前女性中更為常見。

為了能夠盡早對患者進行準(zhǔn)確的診斷，最全面的卵巢癌檢測方法是使用HE4與CA125聯(lián)合檢測。單獨使用HE4的敏感度約為82.7%，單獨使用CA125的敏感度為45.9%。而同時檢測兩種生物標(biāo)志物，可以將檢測敏感度提高到92%。與單獨使用一種標(biāo)志物相比，HE4與CA125聯(lián)合檢測能夠更準(zhǔn)確的檢測出惡性腫瘤，并能將假陰性結(jié)果減少30-50%。

羅氏診斷Elecsys HE4檢測

作為全球體外診斷和癌癥管理領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，羅氏診斷投入了大量研究，希望能在提升癌癥患者的疾病診治方面給予全力支持。羅氏診斷將于明年上半年在中國引進全球領(lǐng)先的全新Elecsys HE4 檢測，并逐步推動其納入醫(yī)保。HE4檢測采用酶聯(lián)免疫法，在中國上市后，可以在羅氏診斷的Elecsys全自動檢測平臺中被廣泛使用——目前全國有約三千家醫(yī)院在使用羅氏診斷的這個Elecsys平臺。

羅氏診斷推出的這一新技術(shù)產(chǎn)品具有幾大優(yōu)勢：首先HE4是比CA125更好的卵巢癌腫瘤標(biāo)志物，而且HE4的指導(dǎo)臨床意義非常全面，包括早期發(fā)現(xiàn)，術(shù)前風(fēng)險分級，治療監(jiān)測和預(yù)后評估，最重要的是羅氏診斷HE4檢測精密度高，檢測速度快，檢測下限靈敏度好。這些都讓我們對于這一即將引進國內(nèi)的新技術(shù)報以極大的期望。