研究發現腦腫瘤患者神經元死亡機制
日期:2011-11-22 09:39:55
來自弗吉尼亞聯邦大學Massey癌癥中心和VCU分子醫學研究所的研究人員發現了多形性膠質母細胞瘤(GBM)促進神經元功能喪失或死亡也就是神經退行性變的一種機制,GBM是最常見的腦腫瘤。這一發現可能促使抑制GBM神經退行性變的新治療方法應運而生,也可能用于其他神經退行性疾病。
這項研究最近發表在《癌癥研究》雜志上,由Thelma Newmeyer Corman腫瘤研究主席Paul B.Fisher,M.博士主持。Fisher博士同時也是VCU Massey癌癥分子遺傳學項目的合作領導者,VCU醫學院人類和分子遺傳學系教授主席、VCU分子醫學研究所主任。研究者發現,癌基因(導致癌癥發生的基因)星形膠質細胞上調基因(AEG)-1通過增加谷氨酸的神經元毒性促進神經退行性變。谷氨酸在神經元之間的信號傳輸中發揮重要作用,對于學習和記憶也很重要。另一方面,谷氨酸可以在突觸或神經元之間的間隙中聚集,通過過度刺激導致神經元死亡,也就是我們所知的興奮毒性。
這項研究首次為GBM、神經退行性變和谷氨酸轉運提供了直接機制,解釋了GBM通過表達AEG-1癌基因引起神經元死亡的過程。AEG–1最初是由Fisher實驗室克隆的,90%的腦腫瘤過表達AEG-1。
“膠質瘤是最常見的腦腫瘤,是20至39歲成年人癌癥死亡的第二大原因,”Fisher說。“在強調AEG-1在腦腫瘤發生、發展和神經退行性疾病的重要性時,我們已經確定了通過干預治療抑制上述過程的新靶點。”
Fisher的團隊證實,AEG-1與興奮性氨基酸轉運體2(EEAT2)的表達呈負相關,EEAT2是大腦和脊髓膠質細胞(環繞神經元細胞,提供支持和隔離)主要的谷氨酸轉運體。EEAT2對于保持突觸部位適當的谷氨酸水平是必不可少的,無法調節谷氨酸水平將導致興奮毒性。研究人員還發現,AEG-1抑制EEAT2的轉錄表達,也就是基因在細胞核中表達的過程,通過多種機制導致谷氨酸過量引起興奮毒性。使用GBM患者樣本,也證實了AEG-1的表達和神經毒性之間的這種關系。
“了解谷氨酸轉運對于多種神經系統退行性疾病,包括腦膠質瘤誘導的神經退行性疾病、肌萎縮性側索硬化癥(ALS)、亨廷頓氏病、阿爾茨海默氏癥、癲癇、腦缺血具有非常重要的意義,”Fisher說?!拔覀兊膶嶒炇业谝粋€克隆了EEAT2子,我們計劃用它來篩選能夠調節細胞外谷氨酸轉運并防止神經退行性變的小分子或藥物?!?
下一步,Fisher和他的團隊將努力構建先進的動物模型,進一步研究AEG-1的作用和谷氨酸在大腦發育中的作用和功能。一旦建立成功,這些模型也將有助于測試小分子篩選過程中所確定的藥物。最終目標是利用本研究開發出治療GBM和其他疾病所致神經退行性變的方法。
Fisher研究的合作作者:VCU Massey癌癥中心VCU醫學院人類和分子遺傳學系VSU分子醫學研究所Keetae Kim博士,Timothy P.Kegelman碩士,博士在讀,Rupesh Dash博士,Swadesh K. Das博士,Luni Emdad,MBBS博士,EricL.Howlett博士,ZhaoZhong Su博士和Devanand Sarkar,MBBS博士。韓國漢城東方醫學學院癌癥預防材料開發研究中心李錫根博士,韓國江原道春川Hallym大學Ilsong生命科學研究所Dong-chul Kang博士。
上一篇: 機器人接手細胞培養
下一篇: Science新周刊:癌癥的致命傷