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《PLoS病原學(xué)》:科學(xué)家闡明抗流感藥物分子機(jī)理

日期:2011-10-28 17:12:55

人類與流感的戰(zhàn)爭(zhēng),從未停止過(guò)。流感病毒就像一個(gè)難以捉摸的對(duì)手,它有時(shí)微不足道,有時(shí)卻又十分致命。人類從未遠(yuǎn)離它,但又難以認(rèn)識(shí)它。

 

進(jìn)入分子生物學(xué)時(shí)代,科學(xué)家借助新的實(shí)驗(yàn)手段,終于能深入這場(chǎng)戰(zhàn)爭(zhēng)的腹地,摸清這個(gè)敵人的樣貌。

 

2009年,美籍青年科學(xué)家Christopher Jr Vavricka受中科院“外籍青年科學(xué)家計(jì)劃”資助,到中科院微生物所高福課題組開(kāi)展博士后研究。兩年下來(lái),他同實(shí)驗(yàn)室成員一道,在流感病毒與結(jié)構(gòu)免疫學(xué)方面取得了許多重要進(jìn)展,也為中科院國(guó)際科技合作注入了新的血液。

 

1021日,《公共科學(xué)圖書(shū)館—病原學(xué)》雜志發(fā)表了Vavricka等人的最新研究,該研究第一次從蛋白水平上,系統(tǒng)全面地比較了4種抗流感藥物對(duì)流感病毒上3種不同結(jié)構(gòu)蛋白的抑制效果和結(jié)合模式差異。

 

保守的神經(jīng)氨酸酶

 

流感病毒的高度變異性,是人類難以攻克流感的關(guān)鍵。

 

因此,科學(xué)家們開(kāi)始在千變?nèi)f化的流感病毒上尋求不變的地方。神經(jīng)氨酸酶(NA)是位于流感病毒囊膜表面的重要糖蛋白,在病毒侵染末期催化新生病毒顆粒的釋放,幫助病毒粒子遷移。

 

NA功能上的重要性和結(jié)構(gòu)上的保守性,使它成為重要的藥物靶點(diǎn)。達(dá)菲(Oseltamivir)和樂(lè)感清(Zanamivir)就是根據(jù)NA結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的傳統(tǒng)靶向性抑制劑。

 

A型流感病毒的NA9個(gè)血清型:N1~N9,根據(jù)序列特點(diǎn),它們可分為兩組:第一組(N1N4N5N8)和第二組(N2N3N6N7N9)。第一組和第二組NA最主要的區(qū)別在于第一組NA的酶活區(qū)域有一個(gè)150-洞。

 

2009甲型H1N1大流感暴發(fā)之際,微生物所高福研究員帶領(lǐng)課題組研究人員啟動(dòng)了對(duì)2009甲型H1N1大流感NA蛋白的相關(guān)研究。

 

2010年,研究人員發(fā)現(xiàn),09N1序列上屬于第一組NA成員,結(jié)構(gòu)上卻缺乏了第一組NA所特有的150-洞,該研究成果發(fā)表在《自然—結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》上。

 

高福課題組對(duì)流感病毒的深刻理解獲得了國(guó)內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注。Vavricka也應(yīng)邀在《科學(xué)通報(bào)》雜志上撰寫封面文章,對(duì)2009甲型H1N1流感病毒表面兩個(gè)重要蛋白——血凝素(HA)和NA的特點(diǎn)作了詳細(xì)分析。

 

破解藥物作用奧秘

 

然而,道高一尺,魔高一丈。隨著達(dá)菲給藥的增多,2009814日,香港出現(xiàn)了首例對(duì)達(dá)菲呈抗藥性的“甲流”病例。同年11月,英美兩國(guó)在同一天報(bào)告了9例抗藥病例。

 

耐藥毒株的出現(xiàn),加速了一些新型NA抑制劑的研發(fā)。20104月,日本批準(zhǔn)使用了Laninamivir及其前藥CS-8958,用于治療對(duì)達(dá)菲具有抗藥性的流感病毒感染。

 

此前,人們已經(jīng)在病毒水平上了解了幾種抗甲流藥物的抑制效果,但要真正與這個(gè)狡猾的對(duì)手過(guò)招,人類的認(rèn)識(shí)恐怕還要深入到蛋白水平。

 

為了系統(tǒng)評(píng)價(jià)傳統(tǒng)和新型NA抑制劑與不同組NA的結(jié)合模式和結(jié)構(gòu)特征,Vavricka等選取N509N11957大流感的N2為研究對(duì)象,它們分別代表典型的第一組NA成員,非典型的第一組NA成員和典型的第二組NA成員,系統(tǒng)比較了這些體外制備的蛋白與4NA抑制劑:達(dá)菲、樂(lè)感清、LaninamivirCS-8958的結(jié)合特點(diǎn)。

 

Vavricka等人反復(fù)做了不下50次實(shí)驗(yàn),終于拿到了可重復(fù)的結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn),兩種新藥LaninamivirCS-8958與不同NA結(jié)合有組的偏好型,對(duì)第一組NA的抑制效果更好,研究人員還進(jìn)一步解析了它們的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

 

“新藥與達(dá)菲相比,與NA的結(jié)合沒(méi)有那么緊密。但是它們對(duì)蛋白功能的抑制時(shí)間較長(zhǎng),因此屬于長(zhǎng)效藥。”文章第一作者Vavricka告訴《科學(xué)時(shí)報(bào)》記者。

 

研究人員還發(fā)現(xiàn),CS-895809N1N2結(jié)合的模式差別很大,卻與09N1-Oseltamivir的結(jié)合模式有一定的相似性,這些結(jié)果都為Osletamivir結(jié)合和耐受NA有組特異性的觀點(diǎn)提供了新的視角。

 

課題組一位工作人員評(píng)價(jià)稱:“這項(xiàng)研究雖然比較基礎(chǔ),但它比較了4種藥物對(duì)3種蛋白的抑制效果,能夠?yàn)樗幬镌O(shè)計(jì)提供新的思路。”


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