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研究揭示果蠅細胞凋亡抑制因子功能機理

日期:2011-09-06 11:08:03

近日來自清華大學的研究人員揭示了果蠅細胞凋亡抑制因子DIAP1的結構與功能機理,并通過解析DIAP1、BIR1與drICE復合物結構,初步揭示了DIAP1調控drICE的機理。這一研究成果發表在《自然—通訊》(Nature Communications)雜志上。
 
文章的通訊作者是清華大學生命科學學院院長施一公教授,其研究組主要致力于運用結構生物學和生物化學的手段研究腫瘤發生和細胞凋亡的分子機制。另外兩位作者分別是王佳偉(Jiawei Wang)和李曉春(Xiaochun Li)。
 
DIAP1是果蠅的一個重要細胞凋亡抑制因子,不僅調控細胞死亡,而且也參與細胞分化、蛋白翻轉和細胞循環進程等過程的信號傳導調控。當DIAP1處于自抑構象時則無法抑制效應caspase(effector caspase)drICE的活性。drICE在Asp20處切割DIAP1使得DIAP1自抑制構象改變,cleaved DIAP1進而結合到成熟drICE上抑制drICE蛋白酶活性,促使drICE泛素化。凋亡誘導因子Reaper, Hid和Grim (RHG)能夠阻止DIAP1介導的drICE抑制作用。在細胞中這些凋亡調控通路受到精確地調控。然而目前科學家們對于DIAP1介導的drICE抑制作用的分子機制還并不是很清楚。
 
在這篇文章中,研究人員首先確定了uncleaved DIAP1–BIR1的X-射線晶體結構,這一分辨率為2.4 Å的結構顯示DIAP1是通過氨基末端序列與BIR1保守溝槽結合形成自抑構象的。隨后研究人員又解析了活性drICE與cleaved DIAP1–BIR1結合形成的復合物3.5 Å的晶體結構,初步揭示了DIAP1介導的drICE抑制作用機理。此外,結合大量的生化實驗數據,研究人員鑒別了調控DIAP1, drICE和RHG蛋白相互作用的決定因子。這些研究發現為深入地研究細胞凋亡調控機制提供了重要的實驗基礎數據。
 
施一公是世界著名的結構生物學家,其課題組長期從事腫瘤抑制因子和細胞凋亡調節蛋白、重大疾病相關膜蛋白以及胞內生物大分子機器的結構與功能研究。不久前,施一公課題組在原核細胞蛋白酶體調節亞基MecA-ClpC復合物的晶體結構與功能的研究中取得重大突破,這一研究成果公布在Nature雜志上。
 
ATP依賴的可調控蛋白質水解廣泛存在于大多數生命體中,對于及時清除機體內的垃圾蛋白以及調節蛋白具有十分重要的作用。原核生物中負責這一功能的蛋白酶體由調節亞基-Clp/Hsp100家族成員同催化亞基ClpP兩部分組成。研究發現,Clp/Hsp100家族蛋白都是以六聚體形式執行功能。ClpC是Clp/Hsp100家族的重要成員,含有兩個AAA+(ATPases associated with diverse cellular activities)結構域(核酸結合結構域),與該家族其它成員不同的是,ClpC的六聚體形成及其進一步的激活需要接頭蛋白MecA的參與。利用ATP水解的能量,激活后的六聚體MecA-ClpC分子能夠去折疊特異性蛋白質底物,并將生成的去折疊多肽鏈轉運到ClpP中降解。但是,MecA如何介導ClpC形成六聚體并激活ClpC的分子機制一直都沒有明確的解釋。
 
自2007年6月起,施一公教授領導的該課題組一直致力于對原核細胞內蛋白酶體調控機理的研究。經過3年多的艱辛努力,該課題組首次解析了枯草芽孢桿菌內蛋白酶體調節亞基MecA-ClpC復合物的三個相關晶體結構,并結合大量的生化實驗數據,揭示了六聚體MecA-ClpC復合物的組裝方式,闡明了MecA介導ClpC激活的分子機理,并提供了MecA-ClpC執行功能的結構基礎。這些發現對揭密其它Clp/Hsp100分子機器的組裝方式也有很好的借鑒作用,并且為研究真核生物內更為復雜的泛素-蛋白酶體系統提供了方法論和實驗基礎。

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