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TDP-43基因突變致其蛋白質聚集

日期:2011-07-07 08:08:49

近日來自中國科學院生物物理研究所、美國西北大學芬伯格醫學院(Northwestern University Feinberg School of Medicine)、清華大學、美國耶魯大學、中科院國家納米科學中心等研究機構的科研人員聯合在《自然—結構與分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)雜志上發表了關于TDP-43基因突變導致其蛋白質聚集并產生神經毒性的研究論文。
 
來自中國科學院生物物理研究所國家“千人計劃”人才吳瑛教授以及清華大學基礎醫學院的青年教師許琪為這篇文章的共同通訊作者。這項工作得到了科技部973計劃和中國科學院的資助。
 
TDP-43是一個多功能的DNA和RNA結合蛋白,在細胞內的RNA轉錄、選擇性剪接及mRNA穩定性調節等過程中發揮功能。在肌萎縮側索硬化(ALS)和額顳葉變性(FTLD)病人脊髓或大腦受損區域的神經元和膠質細胞中,能檢測到泛素化的蛋白質包涵體,TDP-43是其特征性成分。在家族性或散發性ALS病例中,已鑒定出30多個TDP-43的突變,它們多集中于該蛋白C端的甘氨酸富集區。到目前為止,TDP-43形成蛋白質聚集體的機制及其與神經退行疾病的關系尚不清楚。
 
此前,吳瑛課題組曾在美國《國家科學院院刊》(PNAS)上發表研究論文,報道了TDP-43蛋白病果蠅模型方面的研究工作,證明了在果蠅不同種類神經元中過表達人源TDP-43蛋白,能引起類似神經退行性疾病的特征。在此果蠅模型基礎上,郭維銳等發現在果蠅的運動神經元中過表達野生型和A315T突變型TDP-43蛋白均能引起神經元軸突和胞體腫脹,并導致果蠅幼蟲運動能力和存活力降低。TDP-43包含A315T突變位點的C端片段與朊蛋白(prion)具有序列相似性,對該片段進行結構預測發現其有形成β-sheet的趨勢。合成的野生型和A315T突變型肽段在體外能形成電鏡可見的纖維樣沉淀,二者均對體外培養的神經元有毒性,并引起細胞死亡,而且A315T突變型肽段的毒性較野生型更強。
 
這些結果證明了TDP-43的野生型和A315T突變型在生物化學性質和結構方面有差異,顯示出TDP-43的C端片段與朊蛋白的生化及結構性質的相似性,并提示了在病理條件下產生的TDP-43毒性肽段在神經細胞之間橫向傳播可能是其引起ALS和FTLD疾病的分子機制之一。

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