乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，這種疾病通常發(fā)生在乳房腺上皮組織，發(fā)病率占各種惡性腫瘤的7-10%，是一種嚴重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見惡性腫瘤之一。近期Cell、Nature子刊、Science 子刊等國際頂級雜志接連發(fā)表多篇文章，針對乳腺癌的病因、分子信號及治療策略展開了深入的研究。 

1.Pan, X. et al. Elevated expression of CUEDC2 protein confers endocrine resistance in breast cancer. Nature Med. 17, 708–714 (2011)

來自解放軍軍事醫(yī)學科學院國家生物醫(yī)學分析中心，解放軍總醫(yī)院等處的研究人員發(fā)現(xiàn)炎癥調(diào)控CUEDC2在乳腺癌細胞中過量表達導致了乳腺癌患者對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥，并深入了CUEDC2誘發(fā)耐藥的全新機制，這對于指導臨床治療具有重要意義。這一研究公布在5月份的《NatureMedicine》在線版上，引起了多方關注，中央也進行了重點報道，稱這一研究將解決長期困擾乳腺癌患者的耐藥性問題。

據(jù)報道，乳腺癌作為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。近10年來，中國主要城市乳腺癌發(fā)病率增加了37%，全國則以3%至4%的水平呈逐年上升趨勢。此外，中國乳腺癌高峰發(fā)病年齡集中在45～55歲，比世界平均水平早10～15年左右。

由于多數(shù)乳腺癌是雌激素依賴的惡性腫瘤，因此內(nèi)分泌治療成為乳腺癌患者得以長期的重要手段之一。其中，他莫西芬是目前應用最廣泛的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，通過與體內(nèi)雌激素競爭性結合雌激素受體而腫瘤細胞的生長。但是，乳腺癌治療中存在的耐藥問題大大影響了他莫西芬的乳腺癌臨床療效，是導致乳腺癌臨床治療失敗的主要原因之一。因此闡明耐藥機制已成為乳腺癌治療的一個亟待解決的重要科學問題。

針對這一世界性難題，張學敏教授帶領的課題組和解放軍總醫(yī)院韋立授帶領的課題組通力合作，充分利用中國豐富的臨床病例資源，開展醫(yī)學研究，從多個層次研究導致乳腺癌對內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥的機制，闡釋了相關的信號轉導及其調(diào)控過程，發(fā)現(xiàn)了導致乳腺癌耐藥的新標志物，為克服乳腺癌耐藥提供了原創(chuàng)性的藥物新靶點和治療新思路。

2. Activation of Multiple Proto-oncogenic Tyrosine Kinases in Breast Cancer via Loss of the PTPN12 Phosphatase

來自美國哈佛大學醫(yī)學院，哈爾濱醫(yī)科大學的研究人員利用目前國際上前沿的定量磷酸化蛋白組學技術研究發(fā)現(xiàn)了一種乳腺癌新型抑癌基因，這對于三陰型乳腺癌靶向治療具有重要的意義。這一研究成果公布在Cell雜志上。

PTPN12是哈佛醫(yī)學院Elledge實驗室用shRNA文庫技術篩選腫瘤細胞轉化因子時發(fā)現(xiàn)的一個陽性蛋白分子。研究發(fā)現(xiàn)，PTPN12表達水平降低會引起正常細胞惡性生長，過量表達則可對惡性細胞生長有一定抑制效果。通過對PTPN12蛋白功能域結構分析，專家定性它是一個絡氨酸去磷酸化酶。

為進一步揭示PTPN12的抑癌機制，研究人員用目前國際上前沿的定量磷酸化蛋白組學技術研究發(fā)現(xiàn)，在PTPN12表達受到抑制時，乳腺癌的促癌基因EGFR受體家族的絡氨酸磷酸化顯著增強。而EGFR受體家族正是經(jīng)過一系列絡氨酸磷酸化而被激活，從而產(chǎn)生促細胞癌變效應。周春水的研究提示EGFR等促癌基因是PTPN12的體內(nèi)作用靶點蛋白分子，成功地鎖定了PTPN12是一種新型抑癌基因。

哈佛醫(yī)學院的研究人員經(jīng)過進一步研究發(fā)現(xiàn)，PTPN12在多種三陰型乳腺癌細胞系有功能缺失性基因突變。在60%的臨床三陰型乳腺癌患者標本病理切片中，PTPN12蛋白表達低下。這些臨床病例研究結果進一步支持PTPN12在三陰型乳腺癌的發(fā)生進展過程中占有重要地位。

3.CCL18 from Tumor-Associated Macrophages Promotes Breast Cancer Metastasis via PITPNM3

來自中山大學、廣州醫(yī)學院、中國科學技術大學及美國哈佛醫(yī)學院等處的研究人員在新研究中證實腫瘤相關性巨噬細胞（TAMs）分泌的趨化因子CCL18在乳腺癌細胞的侵襲與轉移中起著重要的促進作用，CCL18高水平表達與乳腺癌患者的不良預后密切相關。這一研究成果于4月12日在線發(fā)布在著名生物學雜志《細胞》（Cell）旗下的子刊《癌細胞》（Cancer cell）上。

由多種良性基質細胞組成的腫瘤微環(huán)境在腫瘤的進展與轉移中發(fā)揮著關鍵性的作用。TAMs是其中最重要的一類遷移相關細胞。來自臨床與流行病學研究的大量數(shù)據(jù)表明TAM的密度與包括乳腺癌在內(nèi)的幾種癌癥不良預后密切相關。盡管在過去的研究中科學家們證實EGF、VEGF和MMP7/9等因子在TAM推動的腫瘤發(fā)展中起重要作用，然而這些因子主要是由癌細胞自身分泌產(chǎn)生。目前對于TAMs分泌的細胞因子表達譜以及在腫瘤進展中的關鍵作用還不是很清楚。

在這篇文章中，研究人員首先從六名乳腺浸潤性導管癌患者處獲得了腫瘤相關性巨噬細胞和外周血單核細胞（PBM）樣品。利用qRT-PCR方法對M2巨噬細胞相關的細胞因子進行了篩查，發(fā)現(xiàn)在TAMs中趨化因子CCL18呈高水平表達。進而研究人員在另一組33名侵襲性乳腺癌患者的樣品中利用qRT-PCR、Western blotting、免疫組化的方法檢測獲得了一致的結果。研究人員還證實血液與乳腺癌間質中CCL18的高水平表達與乳腺癌細胞轉移及患者的不良預后密切相關。乳腺TAM通過分泌CCL18啟動整合素聚集，增強癌細胞與細胞外基質粘附從而推動癌細胞侵襲。在進一步的試驗中，研究人員證實PITPNM3作為功能性受體在CCL18促進癌細胞轉移中發(fā)揮關鍵性的作用，抑制PITPNM3可終止CCL18介導的腫瘤侵襲和轉移。

新研究結果表明CCL18是推動乳腺癌轉移的重要作用因子，CCL18-PITPNM3相互作用在啟動細胞內(nèi)鈣信號，促使乳腺癌細胞侵襲中發(fā)揮關鍵性的作用。

4.Breast Cancer Methylomes Establish an Epigenomic Foundation for Metastasis

來自美國紀念斯隆－凱特琳癌癥中心等處的研究人員通過分析乳腺癌中的DNA甲基化的表觀遺傳改變，發(fā)現(xiàn)這些甲基化的模式實際上控制著腫瘤的擴散，這凸顯了該種疾病的一種可能的根本原因。這有助于研發(fā)幫助確定癌癥是否具有復發(fā)或擴散風險的新方法。這一研究成果公布在《Science-Translational Medicine》雜志上。

研究人員對顯示了不同腫瘤轉移行為的乳腺癌的基因組范圍內(nèi)的甲基化概況進行了分析；在這些乳腺癌中，有些具有良性腫瘤的特征，而另外有些則會快速地生長及擴散。并且通過進一步實驗，研究人員在整個基因組的層面上來觀察到了腫瘤的甲基化模式是什么樣的，以及它們是如何支配著不同的乳腺癌的轉移能力的。

除此之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了乳腺癌的2種主要的亞組，其中一個亞組具有高度的甲基化，另外一個亞組則有著低度的甲基化。這些模式控制著在腫瘤的轉移中起著重要作用的基因的表達。這些研究數(shù)據(jù)表明，在這些腫瘤中，一種根本性的表觀基因組過程出了差錯，而這可能促成許多不同類型的乳腺癌的發(fā)展。

這些甲基化的模式控制著腫瘤的擴散，這可能是了乳腺癌的一種可能的根本原因。這些發(fā)現(xiàn)為研發(fā)一種新的可用在臨床測試患者未來發(fā)生腫瘤轉移風險大小的基因檢測方法創(chuàng)造了條件，可能可以成為幫助確定癌癥復發(fā)或擴散風險的強有力的新型工具。

5. Giamas, G. et al. Kinome screening for regulators of the estrogen receptor identifies LMTK3 as a new therapeutic target in breast cancer. Nature Med. 17, 715–719

英國研究人員日前宣布發(fā)現(xiàn)一個有助治療乳腺癌的新靶點。動物實驗顯示，如能影響這個靶點，可以增強現(xiàn)有藥物的作用，使腫瘤顯著縮小。
 
英國帝國理工學院的賈斯廷•斯特賓教授等人在新一期英國學術期刊《自然—醫(yī)學》上報告說，目前常用他莫西芬等藥物來治療乳腺癌，但許多病人的腫瘤逐漸出現(xiàn)耐藥反應。本次研究發(fā)現(xiàn)，一種名為LMTK3的蛋白質在這種耐藥性中發(fā)揮了重要作用。研究人員利用基因手段使實驗鼠不能產(chǎn)生這種蛋白質，結果在治療它們所患的乳腺癌時，藥物的作用增強，使腫瘤顯著縮小。
 
研究人員還檢測了一些人類乳腺癌患者體內(nèi)的這種蛋白質水平。結果發(fā)現(xiàn)，對于腫瘤內(nèi)蛋白質LMTK3水平較高的患者，某些常規(guī)藥物的療效較弱，患者壽命更短。而因天然基因變異導致這種蛋白質水平較低的患者，往往能夠活得更久。
 
斯特賓說，他和同事正在尋找能有效控制這種蛋白質水平的藥物，估計可在5到10年內(nèi)開發(fā)出安全用于人類的相關藥物。