研究破譯腫瘤關鍵蛋白新作用機制

日期：2011-06-14 08:05:20

近日來自美國達納—法爾博癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的科學家們在新研究中發現了腫瘤關鍵蛋白cyclin D1的新作用機制，這一研究發現為開發出高效的廣譜腫瘤放射性治療策略指明了新方向。相關研究論文發布在6月9日的《自然》（Nature）雜志上。

cyclin D1是一種重要的致癌基因，過去的研究證實在乳腺癌、結腸癌、淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌等多種癌癥類型中均有cyclin D1的高水平表達。正常情況下Cyclin D1作為細胞周期限速的控制因子，對細胞生長進行調控。當cyclin D1發生突變或是受到外源生長信號過度激活時，便會導致細胞周期失控以及細胞異常增殖。在新研究中，研究人員發現cyclin D1在腫瘤治療耐受中發揮了重要的作用。cyclin D1參與幫助癌細胞快速修復了放射治療引起的DNA損傷，從而導致了治療耐受。

“新研究發現表明靶向降低癌細胞中的cyclin D1水平，將有助于增加癌細胞對一些抗癌藥物及放射治療的敏感性，”文章的資深作者、達納—法爾博癌癥研究所遺傳學教授Piotr Sicinski說。

“這是研究人員首次證實細胞周期蛋白直接參與了DNA修復，”文章的首作者Siwanon Jirawatnotai博士說：“如果我們能夠據此開發出靶向性抑制cyclin D1的新策略，或將大大改善多種癌癥的治療效應。”

為了揭示cyclin D1在人類癌細胞中的詳細作用機制，Jirawatnotai在四種癌細胞中分離出cyclin D1蛋白，并篩查了與之發生相互作用的蛋白。通過一系列實驗，研究人員篩選出了132個互作蛋白，其中大部分與細胞周期調控相關。然而讓研究人員感到意外地是，他們發現cyclin D1結合到了一群DNA修復蛋白上，其中最重要的就是RAD51蛋白。過去的研究證實RAD51蛋白在DNA損傷后的修復過程中發揮關鍵的作用。在隨后的試驗中，研究人員證實cyclin D1與RAD51一起被招募到了DNA的損傷位點。

“這是一個令我們感到驚喜的發現，”Jirawatnotai說：“研究結果表明除了細胞周期調控，cyclin D1還具有另一個功能即參與損傷DNA的修復，”在另一組實驗中， Jirawatnotai利用RNA干擾(RNAi)技術顯著降低癌細胞中的cyclin D1水平，他發現細胞的DNA修復能力與cyclin D1呈現了密切的相關性。在小鼠實驗中，研究人員證實相對于過表達cyclin D1的癌細胞，cyclin D1水平受到抑制的癌細胞注入小鼠體內后生成的腫瘤對放射更敏感。

一直以來，科學家們都認為cyclin D1主要的作用是促使癌細胞增殖。因而目前在臨床試驗中運用的cyclin D1靶向化合物都是針對性抑制癌細胞增殖。新研究結果表明靶向cyclin D1有可能能夠提高人類腫瘤對放射的敏感性。這一研究發現或將推動開發出更多的cyclin D1靶向藥物提高腫瘤治療效應。