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研究揭示維甲酸X受體四聚體抑制機(jī)制

日期:2011-06-13 07:55:21

維甲酸X受體(RXR)是核受體蛋白家族的核心成員。作為一種配體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)錄因子,RXR參與了細(xì)胞發(fā)育和代謝調(diào)節(jié)等眾多生理過(guò)程,被認(rèn)為是治療癌癥和代謝性疾病的重要藥物靶標(biāo)。
 
2011年1月,國(guó)際重要學(xué)術(shù)期刊《生物化學(xué)期刊》(J Biol Chem. 2011, 286(3):1868-75)曾刊登了由中科院上海藥物研究所沈旭課題組博士研究生張海濤等完成的天然產(chǎn)物danthron拮抗RXR機(jī)理及RXR和danthron復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的研究成果,這是國(guó)際上RXR與其拮抗劑復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的首例報(bào)道。
 
在已取得的研究成果的基礎(chǔ)上,該課題組針對(duì)RXR拮抗機(jī)理開(kāi)展了進(jìn)一步的系統(tǒng)研究。5月24日,《生物化學(xué)期刊》又一次在線(xiàn)發(fā)表了上海藥物所沈旭課題組與蔣華良課題組關(guān)于RXR抑制機(jī)制的最新研究成果(J. Biol. Chem. May 24, 2011, doi:10.1074/jbc.M111.245498)。該研究工作首次解析了無(wú)配體的人源RXR與共抑制因子SMRT2的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)SMRT2結(jié)合在RXR四聚體上,并能誘導(dǎo)RXR四聚體的構(gòu)象變化,通過(guò)增大四聚體相互作用界面,來(lái)穩(wěn)定無(wú)活性的RXR。
 
為了進(jìn)一步研究RXR如何被其拮抗劑抑制的分子機(jī)理,該研究工作同時(shí)解析了RXR與其拮抗劑rhein和共抑制因子SMRT2的三元復(fù)合物結(jié)構(gòu)。通過(guò)對(duì)無(wú)配體的RXR四聚體、激動(dòng)劑結(jié)合的RXR二聚體和拮抗劑結(jié)合的RXR四聚體的結(jié)構(gòu)比較,研究人員發(fā)現(xiàn)RXR末端的AF-2模塊在不同結(jié)構(gòu)中采用了不同的構(gòu)象并發(fā)揮不同的功能,并首次闡明了RXR的四聚體抑制機(jī)制。
 
該項(xiàng)成果不僅為基于RXR靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)研究提供了重要的研究策略,而且為RXR介導(dǎo)的重大疾病(如腫瘤、代謝性疾病、老年性癡呆等)的病理機(jī)制探索提供了富有價(jià)值的線(xiàn)索。
 
該研究工作由博士生張海濤完成,并得到國(guó)家自然科學(xué)基金委及上海市科委基金資助。

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