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研究揭示細(xì)胞感受并吸收外界膽固醇分子機(jī)制

日期:2011-05-26 08:22:37

飲食中大量膽固醇的攝取已經(jīng)成為心血管疾病的主要誘因之一,其相關(guān)疾病如動脈粥樣硬化、冠心病以及腦中風(fēng)也越來越威脅人們的健康。Niemann-Pick Type C1-Like 1 (NPC1L1)蛋白是介導(dǎo)飲食膽固醇吸收的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。該蛋白質(zhì)通過和其它蛋白質(zhì)相互配合形成一類富含膽固醇的膜結(jié)構(gòu)域,高效介導(dǎo)膽固醇的吸收。先前的研究雖然一定程度上揭示了NPC1L1蛋白介導(dǎo)膽固醇吸收的分子機(jī)制,但是還有很多問題沒有解答。比如說,NPC1L1蛋白各個結(jié)構(gòu)域的功能并不清楚;人體對膽固醇的吸收效率遠(yuǎn)大于植物性甾醇,其分子機(jī)理還不明確。
 
5月20日,《生物化學(xué)期刊》(The Journal of Biological Chemistry)在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院生化與細(xì)胞所宋保亮研究組關(guān)于NPC1L1蛋白N-端結(jié)構(gòu)域結(jié)合膽固醇并促進(jìn)膽固醇吸收的最新研究結(jié)果。該研究工作發(fā)現(xiàn),NPC1L1蛋白N-端結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合膽固醇,其中L216等氨基酸突變后影響該蛋白與膽固醇的結(jié)合,進(jìn)而在細(xì)胞及小鼠模型上影響膽固醇的吸收。
 
進(jìn)一步地,N-端結(jié)構(gòu)域結(jié)合膽固醇的能力決定了富含膽固醇的膜結(jié)構(gòu)域的形成和膽固醇的吸收效率,解釋了N-端結(jié)構(gòu)域促進(jìn)膽固醇吸收的分子機(jī)制。有趣的是,NPC1L1蛋白N-端結(jié)構(gòu)域并不結(jié)合植物甾醇,揭示了腸道特異性吸收膽固醇的分子機(jī)制。在該研究工作中,25-羥基膽固醇能夠競爭性抑制NPC1L1蛋白對膽固醇的吸收,而已有的膽固醇吸收抑制劑Ezatamibe則作用在NPC1L1蛋白的另一位點(diǎn),提示NPC1L1蛋白N-端結(jié)構(gòu)域可以作為篩選新型膽固醇吸收抑制劑的靶點(diǎn)。
 
宋保亮研究組圍繞膽固醇吸收已進(jìn)行了一系列系統(tǒng)的研究,該工作進(jìn)一步揭示了NPC1L1蛋白介導(dǎo)的膽固醇吸收的分子機(jī)制,并為篩選膽固醇吸收抑制劑提供了新的策略。
 
本論文主要是由博士研究生張錦輝和葛亮完成的。該研究課題獲得國家科技部973項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院和上海市科委的經(jīng)費(fèi)資助。
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