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抑制白血病抗藥性

日期:2011-05-24 08:18:24

酪氨酸激酶抑制物(Tyrosine  kinase  inhibitor,  TKI)能制止不受調控的細胞生長,也經常被用來治療癌癥,然而很多腫瘤對這種藥物治療產生抗性。2011年5月18日發表在Nature雜志上的一篇新研究論文BCL6  enables  Ph+  acute  lymphoblastic  leukaemia  cells  to  survive  BCR-ABL1  kinase  inhibition,確定出一種讓癌細胞足夠長時間存活以便產生這種抗性的途徑,且證實在患有急性淋巴細胞白血病(acute  lymphoblastic  leukemia,  ALL)的老鼠身上,抑制這一途徑就能阻止白血病逃避TKI治療和癌癥再度出現。  

羅茲韋爾公園癌癥研究所(Roswell  Park  Cancer  Institute)白血病免疫學者Meir  Wetzler給The  Sciencist網站寫了一封email,“這是一篇非常重要的文章,表明ALL采取一種新的機制對抗TKI治療,從而給病人提供新的治療方法帶來希望。”

很多癌癥,舉幾個來說,如白血病、乳癌、肺癌、惡性黑素瘤,其酪氨酸激酶發生突變,從而導致細胞不受調控地生長。癌癥治療上一個主要的突破就是開發出Imatinib藥物,市場銷售時其商品名為Gleevec,能抑制這些酪氨酸激酶,從而制止癌癥生長。然而,這些細胞沒有死亡,而是一直維持在靜止狀態,從而允許一些癌性細胞進化,產生抗藥性使得癌癥再度出現。

腫瘤學者為此嘗試不同的TKI來攻擊癌癥,但是“這是一場注定會失敗的戰斗”,加州大學舊金山分校白血病遺傳學者Markus  Muschen說,“[癌癥]肯定會不斷進化產生抗性的癌細胞后代,以致最終能逃避所有的TKI藥物治療。這些病人就不會擁有一個好的治療結果。”

當很多研究聚焦于開發新的較強的TKI藥物時,Muschen和他的同事們卻決定采取一種不同的路線,即第一時間就阻止癌癥進化產生抗藥性。研究人員重點關注ALL,這是一種特別致命的癌癥,兒童白血病中70%就是ALL,且經常進化對TKI產生抗性。通過比較150名ALL病人樣品的基因表達分析結果,他們發現有一個基因一直上調:BCL6,該基因編碼一種蛋白,該蛋白在一種免疫系統癌癥---B細胞淋巴瘤中經常地發生突變。

Muschen說,“我們最初想法就是BCL6蛋白不應當在那里”。但是一年之后,他們證實了這一發現,在ALL細胞確認出這一功能性蛋白。

當B淋巴細胞正在制造抗體分子時,BCL6被激活。制造抗體的過程涉及斷裂和重排DNA以便產生各種各樣的抗原結合位點。而斷裂的DNA通常會激活p53調控的DNA修復途徑來修復,如果損傷過大不能修復,就激活細胞凋亡途徑。然而BCL6會阻斷B細胞中p53的產生,以便抗體分子得以構建。不過這是一把雙刃劍,因為p53也是一個主要的抗癌分子,阻斷p53促進癌生長或者防止癌細胞被殺死。

Muschen說,這表明當使用TKI治療后,癌細胞進入“緊急模式而上調BCL6表達,同時關閉p53的功能。這些細胞雖不再分裂,但是它們也沒有死掉。”

特別確定的是,當研究人員采用TKI治療患上人源性AAL的老鼠時,他們觀察到在病人身上發生的同樣結果:癌細胞首先進入休眠狀態,但是最終再度活躍,在大約3個月內殺死所有的老鼠。但是使用TKI和BCL6抑制物來治療這些老鼠時,八只老鼠中有七只將近5個月后仍然活著。

Muschen說,這種“雙面(double-pronged)治療方法”既能殺死癌細胞也能阻止它們進化產生抗性,也是必需的,“你必須從兩方面攻擊白血病:攻擊癌細胞繁殖模式,同時也應從相反方面上切斷它們進入靜止途徑。”

威爾康乃爾醫學院(Weill  Cornell  Medical  College)癌癥藥物學者Ari  Melnick開發的用來治療B細胞淋巴瘤的BCL6抑制物,結合到BCL6上,阻止它阻斷p53信號轉導途徑。然而這個藥物價格太貴,一般人都買不起,因此Muschen  和Melnick合作,利用加利福尼亞再生醫學研究所360萬美金的基金,以便開發出一個便宜的小分子抑制物,他們希望來年能進行臨床測試。

MD安德森癌癥中心腫瘤學者Elias  Jabbour說,“非常有意義”,但是“將細胞系研究成果轉化為臨床測試現實總是非常困難的。在可預測的將來,我甚至不敢猜測這會有什么臨床價值。”


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