cAMP在多種疾病生理過程中起關鍵作用
日期:2011-05-20 08:25:11
近日來自美國德克薩斯大學加爾維斯頓醫學分部及加州大學圣地亞哥分校醫學院的研究人員,在新研究中解析了一個在多種疾病例如糖尿病和癌癥的生理過程中起關鍵性作用的蛋白質。這一研究成果將有助于推動科學家們開發出治療這些疾病的新型藥物。相關研究論文被選為 “封面故事”發布在著名期刊《生物化學期刊》(Journal of Biological Chemistry)上。
“在這項研究中我們應用了一種功能強大的蛋白質結構分析方法,研究了cAMP化學信號啟動其蛋白質開關Epac2的機制,”德克薩斯大學加爾維斯頓醫學分部Sealy結構生物學和分子物理學中心成員、藥理學與毒理學系教授程曉東說。
cAMP分子在包括大腦學習和記憶、心臟收縮與舒張以及胰腺胰島素分泌等多種生理過程中均起著重要的調控作用。在細胞內cAMP主要通過結合、激活并開啟特異性的受體蛋白質的方式啟動下游信號途徑。
當這一細胞信號通路出現異常時則會導致多種疾病例如糖尿病、癌癥及心力衰竭等發生。深入了解cAMP介導的細胞信號通路對于開發出特異性靶向cAMP-Epac2信號元件的新型治療策略具有重要的意義。
在這一研究項目中,程曉東領導的研究小組與加州大學圣地亞哥分校醫學系教授Virgil Woods Jr及同事展開合作,開發和利用了一種氫/氘交換質譜測定技術(DXMS)對cAMP信號通路進行了研究。相對于其他的蛋白質分析技術,DXMS尤其適用于研究蛋白質的結構運動。
利用這一新型技術,研究人員詳細地解析了cAMP逐步與Epac2上的兩個已知位點結合產生相互作用,并以一種非常特異性方式改變Epac2蛋白形狀,啟動Epac2活性的過程。研究結果表明cAMP誘導的Epac2激活受到cAMP第二結合域C末端鉸鏈運動的調控。這一構象的改變促使Epac2調控元件重新排列遠離催化核心,以便于隨后的效應器結合。此外,研究人員發現cAMP第一結合域與第二結合域的接口處于高度動態,這一特征揭示了cAMP能夠進入晶體結構中被其他cAMP結合域相互阻隔的配體結合位點之謎。
“DXMS分析方法已被證實是一種功能極其強大的技術,它可以單獨運用亦可與其他技術結合使用,用于解析蛋白質在正常情況下改變形狀發揮功能的機制,”Woods說:“這一技術可在將來廣泛地運用到鑒別及開發靶向這些蛋白質運動的治療性藥物中去。”
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