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肝臟再生研究的里程碑

日期:2011-05-17 09:13:42

 終末期肝病是指各種原因導致肝功能極度減退甚至衰竭的一種病理狀態,主要表現為肝細胞功能不能滿足人體的生理需要。終末期肝病最常見的原因為慢性乙型肝炎,此外近年來慢性丙型肝炎、酒精性肝病、原發性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎等過去認為少見的疾病也不斷增加。中國是肝病大國、乙肝高發區,據統計在全球約3.5億慢性乙型肝炎病毒攜帶者中,中國人約占三分之一。乙型肝炎誘發的慢性肝臟疾病已成為中國感染性疾病死亡的第二位主因。每年患者中因慢性肝炎肝硬化死亡率為24.5%,因肝細胞肝癌死亡率為14.5%。

 
肝移植術是目前治療終末期肝病的重要技術,然而由于供體緊缺、免疫排斥等問題使得大量的肝病患者無法獲得及時有效的治療。繞開供體肝移植,生成患者自身的功能性肝細胞已成為了再生醫學的研究熱點。近日中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所惠利健研究員領導的研究小組在肝臟再生醫學研究中取得突破性進展,利用一種稱為直接轉分化的方法將從小鼠尾部獲取的成纖維細胞重編程生成了成熟的肝細胞樣細胞(hepatocyte-like cells,iHep)。這一研究成果在線發表在最新一期(5月11日)的《自然》(Nature)雜志上。

               

                           (惠利健研究員近照)

直接轉分化技術

再生醫學的最終目的是修復機體傷病衰老的組織和器官。某些脊椎動物保有相當完善的器官再生能力,而哺乳動物只有某些器官和組織具有部分自然的功能性修復能力。重要的臟器如神經系統、心臟、肺臟、腎臟等似乎不具備有效的修復能力。因此,醫學上只能借助外源組織和器官的移植。有了人胚胎干細胞之后,人們開始期待用這種具有無限分化潛能的細胞來造出機體所需要的細胞、組織甚至器官,而iPSC雖然來源與胚胎干細胞有不同,但臨床治療應用的思路是一樣的,也屬于一種外源性制造和應用的途徑。

胚胎干細胞和iPS的優勢是多潛能,而弱點是過程太長,風險相應也大,到現在很多關鍵的問題也還認識不深,人們同時也在設法繞過這個多潛能階段。直接轉分化是指在一定條件下,將某一種成體終末分化細胞特定地轉化為其他種類的終末分化細胞,在這個過程中,細胞的狀態和功能也會發生改變。惠利健研究員用生動的比喻形容:“不同的成體干細胞就像不同職業的人,轉分化好比讓一個人轉行一樣。一個農民可以轉行成為工人,也有可能轉行成為其他人。”

首次獲得轉化型肝臟細胞

近年來隨著體外誘導條件的不斷發展及理論研究的深入,轉分化技術逐漸被科學家們廣泛利用到器官移植獲取具有修復功能的細胞研究中,科學家們曾利用轉分化技術成功地誘導成纖維細胞轉化為造血干細胞、心肌細胞和神經細胞。然而直到目前為止對于研究者們而言利用這一技術獲得肝細胞卻仍是一個特殊的挑戰。

惠利健研究團隊將在肝臟發育及功能中起重要作用的14種轉錄因子轉導至獲得的小鼠尾部成纖維細胞中,并對這些轉錄因子形成的多種組合進行了篩選。研究人員證實在抑制細胞衰老機制的前提條件下,轉入3個轉錄因子,即可將小鼠尾巴上的成纖維細胞轉化成肝臟細胞。這種細胞具有和體內肝臟細胞類似的上皮細胞形態、基因表達譜,且獲得了肝臟細胞的功能,如肝糖原積累、乙酰化低密度脂蛋白的轉運、藥物代謝和吲哚綠的吸收等。在進一步的動物實驗中,研究人員證實轉化型肝臟細胞在移植入模擬人類酪氨酸代謝缺陷疾病的小鼠后,可象正常肝細胞一樣,在被移植的肝臟中增殖,重建受體小鼠的肝臟。小鼠的總膽紅素、轉氨酶、酪氨酸等肝功能指標均出現明顯好轉,瀕臨死亡的小鼠得以存活。

這一研究首次證明了肝臟以外的體細胞可以被誘導直接轉化為肝臟細胞,為將來從病人自身體細胞誘導獲得肝臟細胞進行移植的應用奠定了基礎。這一發現在國際上尚屬首次。《自然》雜志的編委和評審專家高度評價此項工作的開創性意義,他們認為研究中所建立的技術體系,作為一項重大突破,對同領域的研究工作具有指導意義。

下一步計劃

目前雖然在小鼠動物實驗中取得了初步的驗證數據,然而推動實驗室的基礎研究成果早日應用到臨床醫學還需要開展更多實驗研究和檢測。惠利健研究團隊現已將這項成果申請了相關專利,并將在未來致力于將這一研究成果轉化到人類細胞上。


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