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Nature重大成果:腫瘤單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)

日期:2011-04-08 08:18:56

來(lái)自冷泉港實(shí)驗(yàn)室,德州大學(xué)MD Anderson癌癥研究中心的研究人員通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序分析了腫瘤,揭示了來(lái)自兩個(gè)患者的乳腺癌的種群結(jié)構(gòu),挑戰(zhàn)了傳統(tǒng)的腫瘤進(jìn)展?jié)u進(jìn)模型,對(duì)于癌癥預(yù)后及階段確定具有重要的臨床意義。這一重要的研究成果公布在昨天出版的Nature雜志上。

這種單細(xì)胞測(cè)序方法即single cell sequencing(SNS),這種方法能準(zhǔn)確定量一個(gè)單細(xì)胞核中基因拷貝數(shù)目。癌細(xì)胞中,基因組部分被刪除,或者擴(kuò)增,從而引起關(guān)鍵基因的缺失,或者表達(dá)過(guò)量,干擾正常細(xì)胞生長(zhǎng),因此利用這種方法就能分析基因拷貝數(shù)目,從而診斷癌癥。

腫瘤已知在遺傳上是異質(zhì)性的,但要在單細(xì)胞層面上來(lái)解剖這種異質(zhì)性卻有困難。而在這篇文章中,研究人員將全基因組放大方法與對(duì)通過(guò)熒光激發(fā)的細(xì)胞分揀(cell sorting)分離出的單核的測(cè)序結(jié)合在一起,分析了來(lái)自兩個(gè)患者的乳腺癌的種群結(jié)構(gòu)。研究人員發(fā)現(xiàn)在這兩個(gè)乳腺癌患者的樣品中,腫瘤生長(zhǎng)都是通過(guò)斷續(xù)的克隆表達(dá)實(shí)現(xiàn)的,幾乎沒(méi)有持久的中間體,這與之前的腫瘤進(jìn)展的很多漸進(jìn)模型不同。

一直以來(lái),科學(xué)家們都認(rèn)為癌癥是細(xì)胞水平上的單個(gè)克隆疾病,從進(jìn)化上來(lái)說(shuō),就是所謂的“成功”腫瘤細(xì)胞——即能將其遺傳模板傳遞給下一代腫瘤細(xì)胞。癌細(xì)胞包含能快速擴(kuò)散的惡性克隆,也就是說(shuō),這些是在生長(zhǎng)腫瘤的宿主環(huán)境中最適生長(zhǎng)的克隆,分析這些克隆能有助于了解為什么癌癥如此頑固,難以治療,以及它們是如何在毒性療法中存活下來(lái)的。

科學(xué)家們認(rèn)為癌細(xì)胞常常能在周圍癌細(xì)胞的基礎(chǔ)上進(jìn)化,因此遺傳異質(zhì)性的腫瘤細(xì)胞群體由于逐步的進(jìn)化,而變成了不同階段的化合物,但是在這篇文章中,來(lái)自冷泉港實(shí)驗(yàn)室的研究人員則認(rèn)為這種進(jìn)化更傾向于間斷化的。

研究人員分析的第二種乳腺癌樣品是單基因型的,研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移至肝臟的腫瘤在基因型上非常接近,這些亞群并沒(méi)有混合在一起。文章采用了一種稱為染色體斷點(diǎn)分析(chromosomal breakpoint analysis)的方法,來(lái)分析不同腫瘤細(xì)胞亞群之間的聯(lián)系。許多腫瘤細(xì)胞(大約30%)都混合包含有DNA缺失和增加的清楚,從而就總體DNA數(shù)目而言,看上去和正常細(xì)胞一樣,研究人員將這種細(xì)胞稱為假二倍體(pseudodiploid),并首次采用新技術(shù)鑒別了這種細(xì)胞——利用傳統(tǒng)的方法是無(wú)法分辨這些細(xì)胞與正常細(xì)胞的。有人認(rèn)為這種細(xì)胞是未來(lái)克隆事件的潛在來(lái)源,還有人認(rèn)為這種細(xì)胞對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移意義重大。

要想在分子水平上通過(guò)腫瘤生長(zhǎng)特性來(lái)區(qū)分腫瘤的種類是一件非常困難的事情,這只能在臨床上分析實(shí)際患者才能得知。而基礎(chǔ)研究認(rèn)為癌癥是高度異質(zhì)化的,這也就是說(shuō)某種類型的癌癥,比如說(shuō)乳腺癌,或者肺癌,結(jié)腸癌,都是分屬于許多不同的癌癥亞類,研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多癌癥類型的獨(dú)特標(biāo)記。

在這項(xiàng)研究中,研究人員首先準(zhǔn)備了兩個(gè)預(yù)知類型的癌癥樣品,這兩個(gè)樣品都屬于一種原發(fā)性侵入乳腺癌:所謂的三陰乳腺癌(triple-negative)類型——這種類型的乳腺癌最具侵襲性。其中一個(gè)樣品通過(guò)之前的分析,確定為多基因組型(polygenomic):由不同腫瘤細(xì)胞類型組成,其拷貝數(shù)目,基因組類型,以及變化過(guò)程通過(guò)傳統(tǒng)方法是無(wú)法進(jìn)行檢測(cè)的;另外一個(gè)樣品是單基因組型(monogenomic):由單個(gè)遺傳類型細(xì)胞組成,不同于前一個(gè)樣品,這個(gè)樣品已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了肝臟,這些樣品都進(jìn)行了進(jìn)一步分析。

研究人員通過(guò)SNS分析方法——全基因組擴(kuò)增,以及新一代測(cè)序方法,發(fā)現(xiàn)事實(shí)上,這三種不同類型的腫瘤細(xì)胞亞群都是存在的,每個(gè)亞群都由高度相似的拷貝數(shù)目的細(xì)胞組成,研究人員認(rèn)為這很可能代表了腫瘤的三種不同克隆表達(dá)。這一新型的單細(xì)胞測(cè)序在其成本降低之后,對(duì)于癌癥預(yù)后及階段確定很可能具有臨床意義。

原文摘要:

Tumour evolution inferred by single-cell sequencing

Genomic analysis provides insights into the role of copy number variation in disease, but most methods are not designed to resolve mixed populations of cells. In tumours, where genetic heterogeneity is common1, 2, 3, very important information may be lost that would be useful for reconstructing evolutionary history. Here we show that with flow-sorted nuclei, whole genome amplification and next generation sequencing we can accurately quantify genomic copy number within an individual nucleus. We apply single-nucleus sequencing to investigate tumour population structure and evolution in two human breast cancer cases. Analysis of 100 single cells from a polygenomic tumour revealed three distinct clonal subpopulations that probably represent sequential clonal expansions. Additional analysis of 100 single cells from a monogenomic primary tumour and its liver metastasis indicated that a single clonal expansion formed the primary tumour and seeded the metastasis. In both primary tumours, we also identified an unexpectedly abundant subpopulation of genetically diverse ‘pseudodiploid’ cells that do not travel to the metastatic site. In contrast to gradual models of tumour progression, our data indicate that tumours grow by punctuated clonal expansions with few persistent intermediates.


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