klotho蛋白:新穎的內分泌型成纖維細胞生長因子輔助因子
日期:2011-02-15 16:15:27
成纖維細胞生長因子(FGF)超家族包括22種分泌蛋白成員,它們都參與硫酸乙酰肝素(HS)依賴性的信號傳導,這些信號傳導都通過一組四種FGF受體及其剪接體來實現的。FGF除一個亞家族之外均與肝素(heparan)和HS高親和性結合,所以在其分泌毗鄰區起到旁分泌作用。只有FGF-19亞家族,包括FGF-21、FGF-23、and FGF-19(人類)或FGF-15(小鼠中FGF-19相當物),以內分泌的方式發揮作用1。雖然它們仍然依賴于HS信號,但與HS低親和性結合,因而能夠比其它的FGF更自由地循環。因為FGF和它們的受體是廣泛存在的,所以有關它們的組織特異性至今仍然是一個謎。然而,最近的研究提供了一種可能的解釋。每個FGF-19家庭成員需要一個來自klotho家族跨膜蛋白的輔助因子。klotho蛋白能把與其作用的FGF受體有效地轉變為FGF-19成員的特異性受體1–3.
klotho蛋白似乎協同HS和FGF受體復合體及FGF-19家族成員為這些相互作用提供組織特異性1。舉例來說,攝食后腸上皮細胞產生FGF-19,但其在肝臟中klotho β和FGF R4表達時才具有活性。在那里通過完成反饋回路下調在膽汁酸的合成途徑中的兩個關鍵基因--膽固醇7 α-羥化酶(Cyp7a1)和甾醇12α-羥化酶(Cyp8b1)3-5。同樣,FGF-23在骨骼中產生,而在表達klotho和FGF R1c的腎細胞里起作用。這種相互作用,使FGF-23對1α-羥化酶起負調節作用,而1α-羥化酶是合成1,25(OH)2D3(維生素D)的限速酶,從而影響鈣和磷酸化穩態2-6。盡管FGF-21和klotho-β都在肝臟中表達,但只有klotho-β與FGF R1c同時在脂肪組織表達時才賦予FGF-21活性。在脂肪細胞,FGF-21可提高葡萄糖轉運蛋白轉運體的產生,促進脂肪分解和葡萄糖在空腹狀態時的重吸收3,7。
klotho蛋白對能量代謝與衰老的作用令人興奮但仍懸而未解。klotho蛋白表達紊亂能產生早衰樣綜合征,klotho(克洛索)取之希臘女神的名字,她是三命運之神之一,紡制生命之線8。klotho缺陷小鼠的衰老癥狀可通過恢復全身維生素D活性的負調控,得以部分改善,但這種機制尚不明了 。限制熱量的攝入可延長壽命,在限食過程中,klothoβ作為輔助因子介導FGF-21對代謝改變的關鍵作用,從而參與對加衰老的控制9。無論與FGF-19家族成員有關與否,Klotho也參與了在其它抗衰老的活動。它下調胰島素和胰島素樣生長因子(IGF)信號,增加血管內皮細胞的抗氧化應激作用,這兩點都可能有助于延壽10,11。最近,klotho已被確認為Wnt拮抗劑,可能限制Wnt信號介導的細胞衰老12。這些功能似乎涉及經蛋白裂解而產生的可溶性klotho蛋白與其受體的相互作用,然而Klotho受體仍有待進一步確定10–12。
Klotho家族成員能提高FGF-19家族成員與其受體/硫酸乙酰肝素結合的親和性。不同Klotho成員和FGF受體的組合以及在不同組織的有限表達導致了FGF活性的組織特異性。
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